天然产物具有多样的生物活性, 是创新药物的主要来源. 近年来, 约一半新发现的小分子药物为天然产物及其衍生物^[1]. 然而, 由于天然产物含量稀少且来源复杂, 难以通过分离手段稳定获得, 对其生物活性的探究和利用较为困难. 以天然产物为研究对象探索和发展高效的合成方法、策略以及新的合成理念, 解决天然产物合成的实用性问题, 已成为该领域的重要科学问题.

甾体化合物因其重要的生物活性及结构的多样性, 一直以来在有机合成和药物研发中备受关注. 近年来, 国内研究者在这方面报道了许多出色的全合成工作. 其中, 南方科技大学化学系李闯创课题组^[2]近期完成的螺旋甾烷醇Bufospirostenin A的不对称全合成就是一个优秀案例.

Bufospirostenin A是由暨南大学药学院叶文才课题组^[3]于2017年从中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans)中分离得到的天然产物(图1). 该分子具有作用于心脏的活性, 并通过抑制Na/K ATP酶(NKA)促进血液循环. 由于通过分离仅获得1.9 mg的天然产物, 极大地限制了后续的生物学活性研究. Bufospirostenin A具有独特的5,7,6,5,5,6-六环骨架, 也是首个动物源的螺旋甾烷醇. 该分子内含11个手性中心(10个连续, 2个季碳), 尤其是E/F环系中螺缩酮中心的存在给全合成带来了极大的挑战. 同时需要指出的是, 其结构中的5,7,6,5-四环体系也广泛存在于其他天然产物中, 而目前还没有普适性的合成方法. 因此, 发展一种可以高效合成此类骨架的通用策略, 对于实现相关天然产物的全合成以及探究其后续生物学功能具有重要意义. 围绕这一研究思路, 李闯创课题组运用分子内铑催化的烷氧基联烯-炔的Pauson-Khand反 应^[4]为关键步骤, 高效构建出5,7,6,5-四环骨架, 并最终完成了Bufospirostenin A的首次不对称全合成(Scheme 1).

图1  Bufospirostenin A (1)的结构

图式1  Bufospirostenin A的不对称全合成

在合成初期, 作者仅以5步反应完成了Pauson- Khand反应前体7的构建: 从易得原料烯酮2和碘代物3出发, 通过羰基α-位的C-烷基化及1,4-还原得到单一构型的产物. 随后, 脱除烷基链上缩醛保护, 再进行Seyferth-Gilbert同系化反应得到端炔中间体5. 接着, 通过将联烯6转化为相应的锂试剂后与5发生1,2-加成, 顺利得到烷氧基联烯-炔中间体7, 为一对C9-非对映异构体的混合物(2∶1 dr).

值得注意的是, 烷氧基联烯-炔的Pauson-Khand反应在天然产物全合成中的应用尚未见报道. 其难点主要源于两方面的因素:(1)富电子的烷氧基联烯在反应中稳定性较差; (2)反应受底物结构中的偕二甲基效应^[5]影响显著; 此外, 前体7结构中C9位游离羟基的存在对反应也会产生不利影响. 尽管如此, 作者仍对该反应进行了广泛而细致的条件筛选. 最终发现, 以[RhCl(CO)₂]₂ (5mol%)为催化剂, 加入1,3-双(二苯膦)丙烷(DPPP) (0.5 equiv.)为配体, 甲苯为溶剂, 并于110 ℃下与CO反应，可在克级规模以两步85%的收率获得预期产物8, 实现了5,7,6,5-四环骨架的高效构建.

得到四环化合物之后, 作者将注意力转向A/B环系手性中心(如C1、C3和C9)的构筑.首先, 在酸性条件下消除C9-叔醇, 并通过区域和非对映选择性的烯烃氢化及羰基还原, 将8转化为烯丙醇9. 在对羟基进行MOM保护后, 再经“一锅”法Mukaiyama水合, 随后释放出C10位羟基并氧化为酮, 得到10. 接着, 作者通过对10进行Peterson烯化、仲醇氧化、叔醇保护和“一锅”法Mukaiyama水合等一系列结构修饰, 再经保护新产生的叔醇, 转化为酮11. 后者与磷酸酯12发生Horner-Wadsworth-Emmons烯化, 并在C20位非对映选择性引入甲基得到酯13; 再经非对映选择性的硼氢化/氧化和内酯化反应实现E环的构筑, 得到五环化合物14. 最后, 将叔醇消除构建出C5-C6双键, 所得产物与碘代物15生成的烷基锂试剂发生1,2-加成, 再在酸性条件下进行螺缩酮化和脱保护, 实现了BufospirosteninA的全合成.

综上所述, 作者通过对目标分子结构的深刻理解, 巧妙设计底物, 并运用烷氧基联烯-炔的Pauson-Khand反应为关键步骤高效构建出5,7,6,5-四环骨架, 以20步的总步骤完成了螺旋甾烷醇BufospirosteninA的首次不对称全合成(＞50 mg), 并对该天然产物进行了生物学活性的初步探索. 在该合成策略中, 所有新产生的手性中心均由底物本身所控制; 此外, 这一烷氧基联烯-炔的Pauson-Khand反应对于其他具有相关骨架的复杂天然产物全合成具有重要的借鉴意义.

 南方科技大学化学系李闯创教授课题组

该文发表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(11):3984-3985. 

DOI:10.6023/cjoc202000080,