多羟基化合物的选择性烷基化

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多羟基化合物(如糖类化合物)的选择性烷基化是一个具有挑战的课题,有机试剂可实现多个羟基的选择性烷基化,但其自身的毒性问题使得应用受限。董海小组报道:使用无毒的Fe(dibm)₃可作为催化剂实现多种含有1,2或1,3-二醇的化合物实现选择性烷基化。Fe(dibm)₃是商品化的晶体状红色固体,性质稳定,使用方便。优化后的反应条件温和,具体为:烷基化试剂(RBr or RCl 1.1 eq.),Fe(dibm)₃ (5 mol%),K₂CO(1.5 eq.),MeCN为溶剂, 加热80 °CChem. Eur. J. 201622, 2481 – 2486)。

糖类化合物中,顺式邻二醇反应速度大于反式邻二醇,其中处于e键的羟基优先反应。反应的选择性源自于反应机理:能够形成环状过渡态的羟基优先反应。底物结构中有3-4个羟基存在时也具有非常好的选择性。

对使用当量锡试剂或硼试剂也不能实现良好选择性的反式邻二醇,使用20 mol% Fe(dibm)₃就可以实现选择性烷基化。通常邻位有a键取代基的羟基优先反应。

1,3-二醇或非环状的邻二醇化合物中,伯醇反应优先于仲醇或叔醇。

对照实验表明,在该条件下1,2或1,3-二醇才能进行选择性的烷基化,只有一个羟基或1,4-二醇化合物不能发生烷基化。

2017年,任博小组继续优化了该条件,使用更加便宜的Fe(dipm)₃作为催化剂,Ag₂O (0.6 eq.) - TBABr (0.1eq.) 做碱,反应在40 °C,2-3 h即可完成,醇羟基的反应活性顺序并不发生变化(RSC Adv., 20177, 46257 – 46262)。

通过对照实验,推测反应机理如下,催化剂中的一个dibm或dipm配体在碱性条件下可与烷基化试剂反应,使Fe有空轨道与二醇形成五员或六员环状中间体a,使得反应具有选择性。

<section style="line-height: 1.75em; text-indent: 0em;">应用示例:

杨震小组在Pre-schisanartanin C的不对称全合成工作中用该方法使1,3-二醇化合物选择性地在伯醇位置引入苄基,而烯丙醇结构不受影响,反应可在20克规模顺利进行(J. Am. Chem. Soc2020142, 573 − 580)。

Fe(dibm)已有商业化销售(CAS: 24444-72-2),也可自制(如下图所示),Fe(dipm)₃的制备方法与Fe(dibm)一致。Dibm (CAS: 18362-64-6)与dipm (CAS: 1118-71-4)均可登录药明康德览博网 (www.labnetwork.com.cn) 直接购买。

参考文献:

Bo Ren, Olof Ramstrçm, Qiang Zhang, Jiantao Ge, Hai Dong*, An Iron(III) Catalyst with Unusually BroadSubstrate Scope in Regioselective Alkylation of Diols and PolyolsChem. Eur. J2016, 22, 2481 – 2486.
Bo Ren*, Ningning Yan, Lu Gan. Regioselective alkylation of carbohydrates and diols: a cheaper ironcatalyst, new applications and mechanismRSC Adv., 20177, 46257 – 46262.
Yan-Long Jiang, Hai-Xin Yu, Yong Li, Pei Qu, Yi-Xin Han, Jia-HuaChen*, Zhen Yang*. Asymmetric TotalSynthesis of Pre-schisanartanin C. J. Am. Chem. Soc. 2020142, 573−580.
Julian C. Lo*, Jinghan Gui*, Yuki Yabe, Chung-MaoPan, Phil S. Baran*. Functionalizedolefin cross-coupling to construct carbon––carbon bondsNature., 2014516, 343 –348.



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