<secti{attr}3182{/attr} style="text-indent: 0em; white-space: normal;">这次介绍这篇文章（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1）是通过采用改造的硫自由基攫取惰性C-H键实现C-S键的构筑。
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Alexander D. Dilman：来自俄罗斯Zelinsky有机化学研究所，该研究所诞生过比较知名的人名反应有：Favorskii重排：α-卤代酮在碱催化下脱卤重排成碳数少一个的羧酸、Zelinsky反应：羧酸与溴单质在PBr3催化下制备羧酸α-位溴化物。Dilman在Kagan课题组做过博后，其本人长期做有机氟化学。
2016年Alexanian采用他们组发展的N-S试剂在蓝光下实现这种N-S杂原子键均裂,产生N自由基攫氢（BDEN-H为105kcal/mol附近，惰性C-H键键能在100kcal/mol附近）形成的C·对黄原酸酯加成实现自由基链转移，重新获得N·，并且重新启动循环的历程（J.Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13854）。该反应可以高效率地以烷烃作为限制性试剂实现转化，对于伯碳，仲碳、叔碳的底物，优先在位阻&键能小的位点攫氢。基于N-X键的构建，Alexanian实现了惰性C-H键的N3、Br、S、Cl等官能团化。这些官能团化具有容易发生官能团转移的共性。
Q1：如何实现底物6、9这类键能类似的C-H键的官能团化的Regio-选择性？2016年F. Glorious课题组采用O·来攫氢，与N·不同在于苯甲酸氧自由基BDE在110kcal/mol附近，热力学驱动更大（J.Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16200）。产物选择性在叔碳C-H键上成键，具有优异的选择性。Q2：Alexanian的N·活性无Glorious的高，为何后者高选择性在叔碳上成键？
硫自由基基础
值得一提的是，体内半胱氨酸的-SH基被氧化为硫自由基后可以通过活泼氧邻位C-H键的HAT（Hydrogen atom tranfer）过程参与核糖核苷酸的脱氧反应。而硫自由基（键能通常在87kcal/mol附近）通常由于比惰性的烷基自由基更稳定，鲜有考虑借助硫自由基来实现惰性C-H键的反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1）。相反，其逆过程：烷基自由基攫取-S-H的氢原子，来产生S·常见于方法学中。烷基自由基攫取-S-H的H速率常数由高活性的一级烷基自由基的10^8到被苯环稳定的苄基自由基的HAT速率的10^5（Chem. Rev. 2014,114, 2587）。值得一提的是，苄基自由基攫取时，其热力学驱动力只有-5kcal/mol了，这表明苄基自由基活性与硫自由基活性类似，这个过程是可逆的，因而全合成中，往往也会使用硫自由基对1，2-二取代苯乙烯类Z/E混合的内烯烃加成，使其异构化为热力学稳定的内烯烃。
硫自由基存在一个特性在于：容易二聚，速率达到2*10^9,其耦合速率为扩散控制的。这导致新生成的硫自由基若未快速与底物发生HAT，就容易二聚，使得活性的S·的HAT效率较低。好在二硫化物在光照条件下可以均裂又形成两个硫自由基，重新参与HAT历程，产生的C·会与二硫化物加成形成C-S键，该过程存在热力学驱动。而攫氢后生成的-SH可以在氧化剂氧化下，也变成二聚物，因而在RS-SR/光/氧化剂体系下，理论上可以实现S化物的完全转化。据此，作者设计了如下巧妙的循环：
解析来讲，要想解决硫自由基对惰性C-H键实现官能团化转化，需要解决两个问题：
1】：S·自由基能否实现对惰性C-H键的HAT？然而以上的动力学与热力学数据表明，直接采用硫自由基攫取惰性C-H键是相当难的。对于第二个问题，尽管自由基与自由基或者与分子间没有强的静电相互作用，因而其Puali-Repulison较小，但在过渡态中，由于涉及电荷转移，是存在极化过程的，因而会有所谓的自由基的极性效应存在。烷基自由基与二硫化物的加成通常由于能垒较高而转化较慢，作者设想改造二硫化物为缺电子的结构，则在过渡态中，自由基加成是极性匹配的，可以快速形成C-S键产物。
巧妙地是，在改造二硫化物的为缺电子结构的同时，生成的缺电子的S-H键能增加，这表明S·的攫氢能力增强。作者合成一系列的二硫化物后发现：如设想的一样，随着芳基硫化物的缺电性增加，目标产物收率逐渐变高，初步探究后选择四氟{attr}3111{/attr}-4-硫醇二聚物作为攫氢试剂，进行了进一步的优化，最终选择 ：substrate (5.0 mmol), disulfide 1 (0.25 mmol),
ammonium persulfate (0.5 mmol), water (10.0 mmol) in MeCN (0.5 M) at rt, 80W purple LEDs (l max =400 nm) for 5 h.这个条件进行底物拓展。以下的收率计算（0.5 mmol的硫二聚物转化为1mmol产物算为100%收率）：
结果分析
非活化的普通烷烃：环己烷、环戊烷、丙烷、甲基环戊烷等，在键能小之处反应，norbornane在其2-号位转化，推测是由于位阻的因素。而带有活泼氢的诸如杂原子邻位：四氢呋喃、四氢噻吩、dioxane，DMF等则在杂原子邻位实现转化，都能以良好到优秀的转化或得产物。苄位产物中，茚满、异丙苯、四氢萘以及二苯基甲烷都可以实现二硫化物的良好转化，而常见的底物：甲苯则产生大量的混合物,作者认为是由于硫自由基或许对苯环发生了作用导致。文章的后部分讲述的是产生的硫自由基的反应性：能兼容Giese加成、Minisci反应、以及自由基历程的Mukaiyama加成等，不再详述，但这也正反反映了自由基具有类似碳正、碳负离子的反应性，同时也有其独特的反应特性，这也正体现了自由基化学的成键、反应丰富性。
需要注意的是：与Alexanian以及Glorious可以实现底物作为Limiting试剂不同，本文中惰性底物用量达到20equiv，这是一个遗憾，或许表明S·自由基的攫氢效率仍不够高，有待提高。
总结
1】改造了S·结构实现了惰性C-H键的HAT历程
2】实现了四氟吡啶-4-硫醇二聚物的充分利用
3】为S·参与HAT的惰性C-H键官能团化提供先例
展望
1】如何实现底物作为限制性试剂？
2】如何调整结构使其单纯作为攫氢试剂
3】结合过渡金属？
4】如何实现二聚物作为催化量的攫氢试剂实现惰性C-H键转化
文章最后，提几个问题（没有答案）：
Q3：四氟吡啶-4-硫醇的BDE为84.3kcal/mol，而丙烷2号位C-H键BDE为99kcal/mol，为什么反应能够实现？
A：推测一：此条件为光照条件下，底物吸收紫光源的光达到激发态，均裂后的物种可能是受光能活化的硫自由基，400nm光子被吸收后，可提供约70kcal/mol的能量。需要注意的是，两个硫自由基的能量是不同的，这是由于激发态的底物是极化的，其能量存在重新配分。B：推测二：此反应为Multi-Steps的历程，这种历程中，即使前一步骤为平衡左移的，热力学不利的，但后一步的C-S键成键是热力学驱动的，即：存在热力学耦合效应，最终使得反应的平衡右移。
C：推测三：注意到本体系中，反应溶剂为水/乙腈体系，可以与吡啶形成氢键，这导致进一步活化芳环，使得S·的攫氢能力进一步提高。计算化学发现：硫酸质子化吡啶后，其BDE跃升至113kcal/mol。因而稍微的质子化都有可能实现其HAT能力。但这仅仅是提供HAT这一步的热力学存在可行性的分析。相关HAT及其动力学特征在60到90年代K U. Ingold等人研究较多，后期整理后再写。
Q4：如何确定本文中就是S·去攫氢，而不是自由基离域后的N、C等才是真正的HAT活性物种或者是过硫酸铵产生的硫酸根自由基阴离子去攫氢？
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