Michaelis-Arbuzov膦酸酯合成

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on style="text-indent: 2em;">1898年，A. Michaelis和R. Kaehne报道了，在加热条件下，亚磷酸三酯和伯碘代烃反应得到膦酸二酯。几年后，A.E. Arbuzov详细的研究了此反应，并确定了此反应应用范围和限制条件。由三价磷酸酯和卤代烷反应得到五价烷基磷酸酯的反应被称为Michaelis-Arbuzov反应。其中最常用的应用是：亚磷酸酯和卤代烷反应得到膦酸酯。


反应特点

一、底物通常为伯卤代烃（主要是碘代物和溴代物）；二、除了特定的仲卤代烃（如 i-PrI或α-溴代丙酸酯）能够发生此反应，大部分仲卤代烃和叔卤代烃都不能发生此反应；三、除了一些简单的小位阻的卤代烃，其他还有很多有机卤代物（如苄基卤代物，α-卤代酯，酰氯，和氯甲酸酯等）用于此反应效果很好；四、芳基和烯基卤代物不能发生SN2反应，因此在此条件下不能反应，有文献报道在过渡金属催化下，可以发生类似反应，下方反应实例中有介绍；五、活性芳基卤代物（如，杂芳环卤代物：异恶唑，吖啶，香豆素）能够反应；六、此反应对烷基卤代烃的酮基和硝基官能团不耐受，很容易发生副反应；七、α-氯代或溴代酮会和亚磷酸三酯会发生Perkow反应生成磷酸烯基酯，而α-碘代酮则生成Arbuzov反应产物；八、此反应大部分情况下不需要加入催化剂，一些特定底物需要催化；九、常见催化剂包括：各种金属，金属盐和金属络合物（如，铜粉，卤化镍，PdCl2, {attr}3101{/attr}Cl2等），也可以质子酸催化或者光催化。


膦酸酯在有机合成、农业和化学战中具有非常重要作用。有机磷酸酯被大量生产并用作杀虫剂(如甲胺磷、甲基对硫磷等)。有机膦酸酯也被用于化学战争(神经毒气，如VX，沙林等)。通过磷酸化它们可以有效抑制乙酰胆碱酯酶，因此对副交感神经系统有剧毒。Wittig反应改进法的Horner-Emmons-Wadsworth反应使用了膦酸盐代替膦。膦酸酯很容易脱质子生成叶立德，比相应的膦(磷叶立德)反应性更强。膦酸酯可以和酮反应，而膦不反应。


反应机理

亚磷酸三酯首先对卤代烃进行SN2反应生成鏻盐，在加热条件下，鏻盐的卤离子对一个酯烷基进行SN2亲核取代，并伴随着C-O键的断裂，得到膦酸酯。


反应实例

【J. Org. Chem. 1969, 34, 559-560】



【J. Org. Chem. 1998, 63, 775-785】



【Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2047-2050】



【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5393-5395】



【Synthesis 2004, 668-670】



过渡金属催化偶联得到产物，而不是SN2。

【J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1317-1324】



【Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2427-2436】



【Carbohydrate Res. 2008, 343, 785-792】



【Org. Lett. 2013, 15, 2218–2221】



相关文献

1. (a) Michaelis, A.; Kaehne, R. Ber. 1898, 31, 1048-1055. (b) Arbuzov, A. E. J. Russ.Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687.

2. Surmatis, J. D.; Thommen, R. J. Org. Chem. 1969, 34, 559-560.

3. Gillespie, P.; Ramirez, F.; Ugi, I.; Marquarding, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1973, 12, 91-119. (Review).

4. Waschbűsch, R.; Carran, J.; Marinetti, A.; Savignac, P. Synthesis 1997, 727-743.

5. Bhattacharya, A. K.; Stolz, F.; Schmidt, R. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5393-5395.

6. Erker, T.; Handler, N. Synthesis 2004, 668-670.

7. Souzy, R.; Ameduri, B.; Boutevin, B.; Virieux, D. J. Fluorine Chem. 2004, 125,1317-1324.

8. Kadyrov, A. A.; Silaev, D. V.; Makarov, K. N.; Gervits, L. L.; Röschenthaler, G.-V. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1407-1410.

9. Ordonez, M.; Hernandez-Fernandez, E.; Montiel-Perez, M.; Bautista, R.; Bustos, P.;Rojas-Cabrera, H.; Fernandez-Zertuche, M.; Garcia-Barradas, O. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2427-2436.

10. Piekutowska, M.; Pakulski, Z. Carbohydrate Res. 2008, 343, 785-792.

11. Dhokale, R. A.; Mhaske, S. B. Org. Lett. 2013, 15, 2218–2221.


参考资料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li,  Michaelis-Arbuzov phosphonate synthesis，page 399-400.

二、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó, Arbuzov reaction, page 16-17.



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