γ-内酰胺作为一类十分重要的核心骨架，广泛存在于许多天然产物及药物活性分子当中。近年来化学家们做了诸多努力，通过有机不对称催化及酶催化等手段来实现手性γ-内酰胺的精准构建。γ-内酰胺在碱性条件下通过生成烯醇负离子中间体与活泼烷基亲电试剂的取代反应是最为重要的消旋-烷基取代γ-内酰胺的合成方法，但是该类化合物的手性合成存在着巨大的挑战性，通用的不对称催化方法到目前为止仍然没有实现。即使使用当量的手性碱，也仅能以7%的收率及68%的ee值得到α-烷基取代的γ-内酰胺，反应的难点在于碱性条件下反应存在潜在的过度烷基化及差向异构化的副反应 (Figure 1a)。由于该类化合物没有有效的手性合成方法，目前在药物化学中最通用的合成路线仍然是当量的Evans辅基诱导下在羰基的α-位高非对映选择性地引入烯丙基取代基，再通过冗长的脱除辅基、以及烯丙基氧化断裂等步骤合成γ-内酰胺骨架 (Figure 1b)。因此，从廉价易得的原料出发，通过不对称催化的手段来实现温和条件下官能团耐受性好的α-烷基取代的γ-内酰胺的高对映选择性合成至关重要。

近日，华东理工大学化学与分子工程学院陈宜峰课题组基于前期镍催化羰基化反应研究基础之上，通过新型手性配体的合理设计，发展一类全新的手性配体骨架 Quinim，从廉价易得的高烯丙胺衍生的胺酰氯为出发，以镍催化的分子内还原偶联反应为手段，成功通过烯烃的不对称酰基-烷基双官能团化反应，实现了手性α-烷基取代的γ-内酰胺的构筑 (Figure 1c)。该成果近期发表于J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。

Figure 1. Approaches for Asymmetric Synthesis of -Alkylated Pyrrolidinones

相关成果近期发表以“Quinim: a New Ligand Scaffold Enabled Nickel-Catalyzed Enantioselective Synthesis of α-Alkylated γ-Lactam”为题发表于Journal of the American Chemical Society  (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.0c07126)。论文第一作者为博士研究生伍贤青，通讯作者为曲景平教授和陈宜峰教授。该研究工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心，费林加诺奖中心，国家自然科学基金委，上海市“启明星”计划，海外高层次人才引进计划（青年项目）、中央高校基本科研业务费等项目资金的支持，数据表征工作得到了华东理工大学分析测试中心的大力支持。

来源 | 华东理工大学