水是工业过程中广泛使用的化学物质，它便宜、安全、可回收。然而，尽管在过去的半个世纪里，不对称催化领域取得了重大进展，在催化对映选择性反应中使用水作为底物的报道却很少，这可能是由于水分子体积小，在很多有机溶剂中溶解度差，容易致使手性催化剂失活等原因所致。过渡金属催化卡宾对映选择性插入水的O-H键反应可以使水分子转化到产物的手性中心，但只有当α-芳基-α-重氮酯作为卡宾前体时，文献中所报道的手性催化剂才有良好的效果。

南开大学朱守非课题组最近使用非手性双铑络合物和手性磷酸或手性磷酰胺的协同催化体系，实现了α-烷基-α-重氮酯和α-烯基-α-重氮酯作为卡宾前体与水的O-H键的不对称插入反应，对大多数底物都给出了较高的收率和优异的对映选择性（图1和图2）。该反应具有活性和对映选择性高，官能团耐受性广，条件温和等特点，为手性α-烷基-α-羟基酯和α-烯基-α-羟基酯的合成提供了一种新的高效方法。该反应也成为少数几个以水为底物的高对映选择性催化反应。

图1 α-烷基-α-重氮酯衍生的卡宾对水O-H键的不对称插入反应

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图2 α-烯基-α-重氮酯衍生的卡宾对水O-H键的不对称插入反应

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于该O-H键插入反应的产物富含易于转化的官能团，因此可以用于在多种生物活性化合物的不对称合成中（图3）。

图3 插入反应产物的合成应用举例

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究表明，磷酸的加入能够显著降低烯醇中间体质子转移的能垒，促进反应向O-H键插入的方向进行，从而抑制了β-H迁移等竞争性副反应，保证了反应的良好收率（图4）。磷酸和磷酰胺作为质子梭催化剂促进了烯醇中间体的高对映选择性1,2-和1,3-质子转移反应，质子转移反应过渡态分子轨道最大重叠需求是质子梭催化剂参与该过程的原始驱动力（图5）。

图4 磷酸抑制β-H迁移副反应的可能机制

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图5 手性质子梭催化剂促进的质子转移

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

上述工作是朱守非课题组手性质子梭催化剂研究的延续，一方面展示了手性质子梭催化剂良好的普适性和对含水体系具有良好的耐受性，另一方面，也进一步揭示了手性质子梭催化剂可以通过促进质子转移过程抑制副反应，过渡态分子轨道最大重叠需求是手性质子梭催化剂参与烯醇到酮式转化过程的原始驱动力。这些发现拓展了手性质子梭催化剂的应用范围，并加深了其工作机制认知。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（2020, 142, 10557-10566），论文第一作者为博士生李游。