近日，南京理工大学易文斌教授研究小组在“利用便宜化工原料合成含氟潜在药物”研究方向上取得进展，实现了三氟甲基亚磺酸钠（CF3SO2Na，一种便宜易得的工业品，性状为稳定的白色固体，易于运输保存）的新用途：三氟甲基/三氟甲硫基双功能团化（CF3/SCF3）。最新研究成果发表在“CCS Chemistry”上（该刊为中国化学会独立创办的第一本国际杂志，成为化学领域的国际一流学术期刊。）南京理工大学化工学院博士研究生梁帅帅为该论文的第一作者，青年教师蒋绿齐博士和易文斌教授是共同通讯作者。

利用便宜的化工原料合成高价值的精细化工及医药产品一直是化工人的梦想之一。另一方面，含氟基团可以提高药物分子本身固有的能效和膜通透性，同时影响分子的代谢途径和药代动力学特征（2019年FDA共批准48个新药，有11个药物分子含氟）。

近年来，研究小组设计了基于磷的还原体系，开发了含氟亚磺酸钠的还原技术，并利用还原产生的三氟甲硫基分解的机理（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14965，ESI-hot paper；Chem. Commun., 2019, 55, 8536，Cover paper），实现了多个N-CF3潜在活性药物分子的合成（图1）。相比传统的方法和试剂，三氟甲基亚磺酸钠具有明显的优势，尤其是在反应成本上，使得“高不可攀”的N-CF3反应变得“平民化”(图2)。

图1. 基于CF3SO2Na还原过程的N-CF3反应

图2 CF3SO2Na和传统三氟甲硫基化试剂的比较

近日，研究小组借助计算机辅助设计，计算了多类氟烷基修饰的药物分子的油水分配系数（logP）。结果表明，相对于其他含氟官能团，在烯烃位置上同时引入三氟甲基和三氟甲硫基能大大提高分子的亲脂性，而CF3SO2Na恰恰同时具备作为三氟甲基化试剂和三氟甲硫基化试剂的功能。基于计算机辅助研究和前期CF3SO2Na的研究基础，该小组设计了基于CF3SO2Na的烯烃CF3/SCF3反应。合成路线设计显示，实现该类反应，必须包括“氧化-自由基反应”和“还原-氧化”两个并行的线路（图3）。

图3 计算机辅助设计CF3/SCF3双功能团结构及其合成路线

为了实现CF3SO2Na同时作为CF3/SCF3试剂，“驾驭”三氟甲基和三氟甲硫基化反应，研究小组开发了一种新的光催化体系，与传统光氧化还原催化反应不同，该体系结合铱与铜催化剂，通过将两个独立不同且平行的氧化过程结合以生成反应中间体，然后进行交叉偶联生成产物（图4）。利用该技术，许多普通阴离子官能团，在多种氧化条件作用下，可以作为丰富而稳定的原料朝着选择性偶联反应的方向活化。技术方法是对传统的光氧化还原催化的补充，为化学合成提供了一条有效且可持续的策略。

图4 开发的基于双氧化过程的光/金属协同催化体系

结合基元反应、计算化学以及关键金属反应中间体的分离研究表明，三氟甲硫基铜参与的金属-自由基耦合是该反应的关键步骤。该反应底物范围宽广，具有相当优良的官能团耐受性和温和的反应条件，并能对类药物大分子进行修饰（图5），这一简便的方法有望应用于天然产物和药物分子的后期修饰，助力生物活性分子的开发。研究拓展了CF3SO2Na这一经典试剂的应用，进一步明晰了基于CF3SO2Na的三氟甲基化技术的工业化前景。

图5. 基于CF3SO2Na的CF3/SCF3反应

该研究方向相对传统三氟甲硫基化反应拥有显著的“廉价”“实用”“便于操作”等创新特点，在自然科学基金委化学学部化工口连续三个面上项目（21476116，21776138，22078161）和中国科学院有机氟化学重点实验室研究基金等的支持下，三氟甲基亚磺酸钠的还原技术得到了应用。国内外同行直接利用项目的学术思想和反应体系开发了五种SCF3反应试剂（三氟甲基磺酰氯、三氟甲基亚磺酰氯、三氟甲基磺酰肼、三氟甲基亚磺酸酯、三氟甲基磺酸酐）和六种基于CF3SO2Na的反应（三氟甲基亚磺化、三氟甲磺基化、三氟甲硫基/氯双官能团化、N-异硫氰化、N-三氟甲基化、三氟甲基/三氟甲硫基双功能团化）。研究小组利用还原技术合成的N-CF3潜在药物结构，受到了全球领先制药企业阿斯利康公司研发部门关注，并使用小组技术合成了部分N-CF3潜在药物（J. Med. Chem., 2020, 63, 13076）。同时，项目核心专利（ZL201611134408.3），得到了转化（专利实施许可合同备案号：1204021031988），开发的部分精细化工及医药产品在市场中进行了推广和销售，取得了一定的经济和社会效益。

来源：南京理工大学