β-内酰胺作为以青霉素为代表的抗生素的核心骨架，在化学、生物学、医学、药学等领域受到广泛关注。在有机合成上β-内酰胺是一类重要的合成子，用于合成β-氨基酸，比如被用于合成Taxol的边链。发展新的不对称催化反应构建手性多功能化的β-内酰胺结构，对于有机合成以及进一步发展新型抗生素，应对抗生素危机都有重要的意义。

传统的Kinugasa反应可以实现铜催化的端炔和硝酮的环加成/异构化反应得到β-内酰胺，G. C. Fu、唐勇院士、冯小明院士等采用手性配体实现了不对称催化的Kinugasa反应构建手性3,4-双取代β-内酰胺产物。在课题组前期“中断点击化学”(Angew. Chem. Int. Ed, 2016, 55, 649)的工作基础上，山东大学徐政虎教授课题组发展了一种新的“中断Kinugasa反应”的策略（Interrupted Kinugasa Reaction），将端炔、硝酮和硫亲电试剂的三组分快速组装成多取代的硫功能化手性β-内酰胺（图1）。该反应采用带六个甲氧基取代的边臂双噁唑啉（HM-BOX）结合一价铜催化剂，利用硫亲电试剂捕获Kinugasa反应关键手性四元烯醇铜中间体M1，阻断传统的质子化反应，合成了α-硫官能化的手性β-内酰胺。该反应在温和条件下，以良好的收率、非对映选择性和对映选择性，一步高效构建了含有两个连续手性中心的含硫手性β-内酰胺。

在最优的反应条件下，作者对一系列端炔、硝酮和硫亲电试剂的底物适用范围进行了考察。结果表明，反应具有极其广泛的兼容性，实现了硫功能化手性β-内酰胺的模块法合成。使用TsSStBu这种二硫亲电试剂参与反应，能得到相应的手性的β-内酰胺二硫化合物。

α-硫代手性β-内酰胺是重要的有机合成子，可以经历各种转化，提供合成上有用的手性结构单元，如手性硫代氨基醇、手性多取代氮杂环丁烷和亚砜等，反应的ee值基本保留。该类产物很难通过现有的其他方法合成得到。

在该工作中，通过使用硫亲电试剂捕获Kinugasa反应烯醇金属有机中间体，实现了Cu(I)催化的端炔、硝酮和PhSO₂SR亲电试剂的三组分不对称中断Kinugasa反应。这是首例不对称的三组分中断Kinugasa反应的报道，该方法为构建官能化的手性β-内酰胺提供了一种简便的方法。

论文信息：

Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Interrupted Kinugasa Reaction: Synthesis of α-Thiofunctional Chiral β-Lactams

Jialin Qi, Fang Wei, Shuai Huang, Chen-Ho Tung, and Zhenghu Xu*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202013450

Angewandte Chemie International Edition

《德国应用化学》