亲核芳香族取代（S_NAr）是一种经典的基本化学反应。S_NAr反应最常发生在强亲核试剂和带有强吸电子取代基的芳基卤化物之间，通过迈森海默（Meisenheimer）络合物介导的逐步方式进行（图1a）。同时，最近有一系列报道描述了电中性或富电子芳基亲电体更喜欢没有中间体的协同反应机理。此类反应称为CS_NAr（图1b）。通常，S_NAr中的反应机理主要由芳基亲电试剂而不是亲核试剂的电子性质决定。

在这里，作者报道了非活化的甚至是富电子的芳基氟化物与二有机次膦酸钾的S_NAr反应（图1c），尽管二有机次膦酸钾作为阴离子物种具有相当的稳定性。S_NAr反应产生了多种叔膦氧化物，包括通过富电子对氟苯胺衍生物反应获得的蓝色OLED分子，以及通过与P-手性仲膦进行立体保持反应而获得的对映体富集的手性叔膦氧化物。量子化学计算表明该S_NAr反应具有不寻常的亲核试剂依赖性机理，表明协同的和逐步的S_NAr反应途径都是可行的。这是由于二有机次膦酸钾亲核试剂的非共价相互作用和两性。应该提到的是，也可以通过S_NAr与仲膦（R₂PH）或它们的金属化试剂进行S_NAr反应来形成C(sp²)-P键。但是，这些方法利用了对空气敏感的有害磷试剂，并且仅具有已用于芳基氟化物与吸电子基团的反应。

具体而言，加热并搅拌4-氟联苯（1a，0.125 mmol），二环己基氧化膦（2a，0.25 mmol），KHMDS（六甲基二硅胺基钾，0.25 mmol）和CPME（环戊基甲基醚，0.5 mL）的混合物在120°C下历时7小时以99％的分离产率干净地形成了对位取代产物3a（表1，条目1）。在粗混合物中未检测到间位膦酰化产物3b，排除了反应通过芳烃中间体进行的可能性。即使相对于1a等摩尔量的2a和KHMDS，反应也有效地发生，延长的反应时间（24小时，条目2）以88％的收率得到3a。

氟化物是必不可少的离去基团。相应的氯联苯得到3a和3b的混合物（比例为2.2：1；表1的第3项），表明形成了芳炔中间体。溴化物和碘化物的反应得到的主要成分是脱卤化质子化产物（联苯），而没有形成大量的3a或3b。

KHMDS是1a和2a反应的最有效碱。NaHMDS降低了收率（50％），而LiHMDS未发生任何反应（0％），表明钾阳离子的重要性。尽管KO^tBu效果不佳（82％），但可以通过延长反应时间（24 h，96％）来提高收率。KH与KOtBu（84％）一样有效。较弱的钾碱如KOMe，K₃PO₄和K₂CO₃表现出很少或没有反应性。有机碱1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）不会诱导反应。

掌握了最佳反应条件后，用2a研究了芳基氟化物的范围（图2）。3-和2-氟联苯分别有效地转化为相应的芳基膦氧化物3b和3c。允许电子给体（OMe和NMe₂）和吸电子（CF₃）取代基（3d-3f）。虽然相对较大的1-萘氟是合适的底物（3g），但在远端苯环上具有较大ⁱPr取代基的4'-氟-2,4,6-三异丙基-1,1'-联苯的反应性要低得多（3h，12％）。基于吡啶的芳基氟化物，例如2-（4-氟苯基）吡啶和3-氟吡啶参与了反应（3i和3j）。氟二茂铁的反应性较低，但在延长反应时间的情况下得到3k，收率为42％。

简单的单环芳基氟化物显示出反应活性的显着降低。最典型地，电子中性和电子富集的芳基氟化物（如氟苯和4-氟-N，N-二甲基苯胺）不具有反应性（3l和3m）。缺电子的芳基氟化物1-氟-4-（三氟甲基）苯是合适的底物，得到3n为65％。有趣的是，π-延伸的芳基氟化物具有显示出相对高的反应性的明显趋势。因此，当4-氟-N，N-二甲基苯胺的N，N-二甲基氨基变为N，N-二苯基氨基或N-咔唑基时，反应顺利进行，分别得到相应的脱氟亚膦酰基化产物3o或3p。此外，以KO^tBu为碱的9-（4-氟苯基）-9H-咔唑与二苯膦氧化物（2d）之间的反应可直接合成蓝色OLED化合物3q，该化合物先前可通过多步合成获得。

1,2-二氟苯在120°C下用2a和KHMDS（4当量）进行20 h的双脱氟次膦基化反应，以71％的收率得到邻亚苯基桥连的二氧化膦4a。X射线晶体学分析证实了4a的分子结构。

接下来，在4-和2-氟联苯的脱氟次膦酸酯化中检查了次膦氧化物的范围。二丁基氧化膦（2b）参与反应，分别以85％和96％的产率得到3r和3u。立体要求高的二叔丁基氧化膦（2c）可用作合适的次膦酰基化剂（3s和3v）。以KO^tBu为碱（3t和3w）成功地将二苯膦氧化物（2d）用于该方案。

该方法适用于P-手性叔膦氧化物的合成。1-萘氟与在P原子上带有^tBu和Ph取代基的对映体富集的仲氧化膦（S）-2e之间的反应顺利进行，得到（S）-3x，而没有削弱对映体纯度（方案3a）。单晶X射线衍射分析证实了其分子结构和绝对构型。因此，可以得出结论，脱氟亚膦酰基化以立体保持方式进行。1,2-二氟苯与（S）-2e之间的反应在50°C的THF中进行，以97％的收率得到手性双氧化膦（S，S）-4b（方案3b）。此外，不对称的二氧化二膦（S）-4d是由1,2-二氟苯通过2c和（S）-2e的逐步二次脱氟膦化反应合成的（方案3c）。在使用2c的初始步骤中，发生选择性的单脱氟次膦酸酯化，得到3y作为唯一产物（未形成4c）。（S，S）-4b和（S）-4d可以被认为是邻亚苯基桥联的手性双膦的潜在前体，它们有望在不对称催化中用作有用的手性配体，有人尝试进行立体选择的反应迄今未成功。

为了深入了解机理，通过³¹P NMR光谱法（方程1）监测了1a和2a之间以KHMDS为碱在CPME / C₆D₆中的反应。在120°C的温度下用KHMDS处理2a（45 ppm）会形成白色沉淀。悬浮液的³¹P NMR分析表明亚膦酸钾K [2a–H]（114 ppm）的形成。随后添加1a（120°C，17 h）导致K [2a–H]逐渐转化为次膦酰基化产物3a（42 ppm），从而得到70％的3a。因此，用KHMDS对2a进行去质子化以生成K [2a–H]是脱氟亚膦酰基化的第一步，次膦酸钾K [2a–H]是进攻芳基氟化物（1a）的亲核试剂。

氟作为离去基团的重要性强烈支持了S_NAr反应途径。基于此假设，作者对由三个二甲醚分子溶剂化的1a和K [2a–H]的反应进行了DFT计算[CPCM（THF）-M06-2X /def2TZVPD // CPCM（THF）-M06-2X /def2SVP]。包括色散校正和扩散函数在内的计算提供了两个合理的反应路径，一个是协同的（CS_NAr），另一个是逐步的，如图1所示。

S_NAr协同路径（路径a）是由1a的氟原子与K [2a–H]的K⁺配位形成Int1引发的。通过五元中心过渡态（TS1，ΔG^‡ =16.8 kcalmol^-1），氟化物阴离子与次膦酸根阴离子的协同对位取代提供了Pro1，同时形成了KF(OMe₂)₃，该碎片与氧化膦的氧原子配位。逐步的S_NAr途径（路径b）从1a芳香环与K⁺配位的π-络合物（Int2）开始。P原子与对位C1通过TS2（ΔG^‡ = 15.8 kcalmol^-1）进行，钾阳离子与C4处的脱芳香环相连并稳定了负电荷，形成了Meisenheimer型短寿命中间体（Int3）。应注意的是，在TS2和Int3中都存在环己基所提供的一个或多个C–H···F相互作用使离开的氟化物原子上的部分负电荷稳定。随后通过TS3重新进行的C–F键离去产生结构上与氟结合的五配位磷物种Pro2，该磷将通过复分解而消除KF，从而得到叔膦氧化物3a。根据这些计算结果，该S_NAr反应对电中性或电子富集的芳基氟化物的耐受性可归因于次膦酰基的吸电子特性和钾阳离子的几何排列，从而稳定了氟离去基团（在路径a中）和苯环（在路径b中）中的负电子。在路径b的情况下，可能会由于F···P相互作用导致五配位P中心的形成，而且环己基中的C–H键提供C–H···F相互作用使剩下的氟化物原子上的负电荷进一步稳定。

总之，作者开发了新的S_NAr反应。非活化的芳基氟化物与二有机次膦酸钾反应，后者是由仲氧化膦和钾碱（例如KHMDS和KO^tBu）原位制备的。包括强电子富集的对氟苯胺衍生物在内的各种芳基氟化物与基本上稳定的阴离子P-亲核试剂参与反应，从而形成相应的叔膦氧化物。该方法允许从对映体富集的仲膦氧化物立体定向合成P-手性叔膦氧化物。量子化学计算显示了亲核试剂依赖的机理，涉及逐步的和协同的S_NAr反应途径。

Phosphinylation of Non-activated Aryl Fluorides through Nucleophilic Aromatic Substitution at the Boundary of Concertedand Stepwise Mechanisms.

Zhensheng You, Kosuke Higashida, Tomohiro Iwai, and Masaya Sawamura.

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202013544