烯类化合物作为一类重要的不饱和烃，由于1，2-二烯官能团固有的轴向手性，不同于烯烃、1，3-烯烃和炔烃，越来越受到有机化学家、医药化学家和材料科学家的关注。另一方面，过渡金属催化的炔丙醇衍生物与金属有机试剂的交叉偶联反应也被应用于外消旋烯的合成。迄今为止，以光学纯丙炔醇衍生物和金属有机试剂为原料，通过手性转移策略合成手性烯类化合物的研究已较为成熟。另一方面，已报道了炔丙醇衍生物与硬亲核试剂的对映选择性偶合以获得手性炔烃（方案1，路径a）。对于手性烯类化合物的合成，这种催化对映选择性耦合从未实现（方案1，路径b）。近年来，通讯作者之一张俊良开发了一种新型的手性亚砜酰胺膦配体，在对映选择性催化方面显示出独特的潜力。近日，中国科学院和复旦大学麻生明和张俊良课题组两个小组合作，能够克服这一挑战，并在此报告第一个钯催化的外消旋炔丙醇衍生物与有机硼酸的对映选择性偶合反应，该反应使用Ming-Phos提供具有优异的对映选择性的烯。（DOI:10.1021/jacs.0c02876）

Scheme 1. Transition Metal‐Catalyzed Coupling Reaction fromRacemic Propargylic Alcohol Derivatives.

作者研究1-苯基庚-2-炔基碳酸甲酯（1a-A）和苯基硼酸（2a）的偶联。在室温下，在Pd₂（dba）₃•CHCl₃的催化下，测试了各种商业化的手性配体在二氧六环中的反应（表1）。不幸的是，在L1-L19中没有检测到联烯产物。以L20为配体，反应可以顺利进行，以76%的NMR产率得到（R）-3aa，但对映体过量仅为2%。SKP配体L21可使ee提高到35%。

Table 1. Primary Ligand Screening with 1a‐A as Substrate.a

高兴的是，Ming-Phos L22可以作为配体，以23%的ee生成44%的（R）-3aa（表2）。得益于Ming-Phos的容易合成，作者设计了一系列具有不同取代基的明磷，并考察了它们在这种不对称偶联反应中的性能（表2）。对甲基或间甲基取代的Ming-Phos（L22和L23）的效率相似。邻甲基取代的L24可以提供93％的丙二烯产物（R）-3aa，但是ee仅为1％。对甲氧基取代的Ming-Phos L26可将ee提高到31％。邻甲氧基取代的L28的性能类似于L24。显然，对于这种不对称的转化，对位取代基更有效。然后研究了其他替代物，例如OEt，t-Bu，Ph和F，Ming-Phos L32可以提供（R）-3aa的34％和ee的42％。

Table 2. The First Round Screening of Ming‐Phos Ligands with1a‐A as Substrate.a

然后使用L32作为配体筛选各种钯催化剂：PdCl2, [Pd(π‐allyl)Cl]2, 和 [Pd(π‐cinnamyl)Cl]2作催化剂没有形成预期的丙二烯产物（表3，条目1- 3）; Pd（OAc）₂，Pd（acac）₂或Pd（OTf）₂的收率较低（表3，条目4-6）; 在Pd（0）催化剂（例如Pd（dba）₂，Pd（dmdba）₂和Pd₂（dba）₃•CHCl₃）中，Pd（dmdba）₂是性能最好的以26%收率，46%ee值得到（R）-3aa（表3，条目8）。有了最佳的钯催化剂，作者研究了溶剂效应（表4）。所检查的大多数醚溶剂都能以22-68％的收率和28-54％ee的产率提供（R）-3aa（条目1-7）。当使用乙酸乙酯或含氯溶剂（例如DCM和DCE）时，没有得到改善（条目8-10）。当使用甲苯时，产率和对映选择性中等（条目11）；就对映选择性而言，正己烷是最好的（第12项）。有了这些信息，作者又重新调整了Ming-Phos的结构（表5），将对位置换为Me（L22），OMe（L26），t-Bu（L30），Ph（L31）和F （L32）。L26被认为是最好的。带有1或2萘基作为Ar基团的配体L33和L34无法获得更好的结果。

Table 3. The Effect of Palladium Catalysts.a

Table 4. The Effect of Solvent.a

在0.067 M的浓度下，将2a的负荷降低至1.2当量会导致产量下降和较高的ee（87％）（表5，脚注b）。有趣的是，经过反复试验，作者发现使用正己烷和MTBE（4：1）的混合溶剂，可在0.5当量水存在下以24％的收率得到76％ee的（R）-3aa。当使用2.5mol％的Pd 2（dba）3代替Pd（dmdba）2时，产率可以进一步提高到44％。

Table 5. The Second Round Screening of Ming‐Phos Ligands with Pd(dmdba)2. a

然后作者把注意力转移到离去基团的影响上（表6）。当使用碳酸苄酯代替碳酸甲酯时，（R）-3aa的产率相似，但ee下降到63%（条目2）。作者很高兴地发现，以苯甲酸盐为离去基团时，对映体过量进一步提高到80%（条目3）。1-萘甲酸酯可进一步将ee增加至82%，不幸的是，产率下降至18%（条目4）。其他炔烃羧酸盐未能提高对映选择性（条目5和6）。当使用5 mol%的Pd2（dba）3•CHCl3和10 mol%的L26时，产率提高到96%（条目7）。

Table 6. The Effect of Leaving Group.a

根据这些数据，对Ming-Phos的结构进行了第三次调整（表7）。p-Oi-Pr（L35），SMe（L36）和NMe₂（L37）不能提高对映选择性。多取代的配体L38-L40也失败了。作者还尝试了具有吸电子CF₃取代基（L41）的配体，但未获得所需的丙二烯产物。还检查了带有乙基L42的配体，但是，仅获得了7％ee的（R）-3aa。研究了具有1-萘基取代基的芳基环与磷原子的取代作用（L43至L45），发现4,5-二甲氧基取代的Ming-Phos L45的ee最佳，为93％。进一步将1-萘基改为4-甲氧基苯基（L46）使反应生成（R）-3aa，NMR收率90％，ee为90％。当用Pd（dmdba）₂代替Pd₂（dba）₃•CHCl₃时，以61％的收率和95％的ee形成（R）-3aa（条目1）。通过将水增加到2当量，收率提高到73％（条目2）。作为对照试验（R）-3aa只有58%的产率，84%的ee在无水条件下获得（条目3），这证明了水的重要性。进一步将1a增加到2.5当量，得到了最佳反应条件：10 mol%的Pd（dmdba）2、12 mol%的L46、2.5当量的1a和2.0当量的水在室温下在c-Hex/MTBE中以84%的NMR产率和93%的ee提供所需的allene（R）-3aa。

Table 7. The Third Round Screening of Ming‐Phos Ligandswith 1a as Substrate.

Ming-Phos（S，RS）-L46很容易在克级规模合成由三步从市售2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛制得（方案2）。Pd与二苯膦催化偶联，然后与（R）-叔丁亚磺酰胺缩合，形成（R）-亚磺酰基亚胺。随后，将（4-甲氧基苯基）溴化镁与10 mmol的（R）-亚磺酰基亚胺加成反应，可得到4.80 g（S，RS）-L46，产率为85％。

Scheme 2. Synthesis of (S,Rs)‐L46.

在掌握最佳条件的情况下，作者接下来研究了反应底物的一般性。首先，测试了不同硼酸与1a的反应性（方案3）。各种具有电子中性，富电子和缺电子芳基的有机硼酸均与1a平稳反应，形成相应的三取代手性联烯。对空间效应没有明显影响，因为在芳基的邻位，间位和对位带有甲基的芳基硼酸都能提供具有高ee（（R）-3ab至（R ）‐3ad）。被不同卤化物取代的芳基硼酸是该转化的合适底物（（R）-3af至（R）-3ah）。2-萘基和杂芳基硼酸也适用，提供具有高对映选择性的（R）-3ai至（R）-3ak产品。此外，烯基硼酸在该反应中也能很好地工作，以67％的收率（92％ee）提供所需的烯烯产物（R，E）-3al和以71％的收率（93％ee）提供（R，E）-3am。通过为相应的产物提供出色的对映选择性（（R，E）-3an和（R，E）-3ao），该反应适用于环状烯基硼酸。但是，当使用烷基（R = Me或环丙基）硼酸时，未观察到所需的联烯产物。

Scheme 3. Scope of Boronic Acids.a

接下来，作者研究了炔丙醇衍生物的底物范围（方案4）。获得了69％ee的邻甲基取代的（R）-3ba，而在90〜91％ee中获得了间甲基或对甲基取代的（R）-3ca和（R）-3da，这表明空间位阻对对映选择性。各种官能团均兼容，包括卤素（（R）-3ea至（R）-3ga）和酯（（R）-3ha）。R1基团可以是碳链取代的官能团，如卤素（（R）-3ja）和C=C键（（R）-3ka和（R）-3kn）。通过（R）-3kn的比旋光建立了产物的绝对构型。还对R2为烷基的底物进行了研究，但是未获得相应的丙二烯产物（（R）-3lg和（R）-3ma）。我们尝试通过使外消旋的叔炔丙基苯甲酸酯（1l）和苯基硼酸（2a）经受外消旋，通过开发的方案合成四取代的烯丙基。在最佳条件下，未观察到所需产物。值得注意的是，在所有这些成功案例中均实现了出色的区域选择性，而没有观察到任何炔烃产物的形成。

Scheme 4. Scope of Propargylic Derivatives.a

为了揭示Ming-Phos中每个手性中心对映体的作用，合成了（S，RS）-L46的其余三个异构体。不出所料，当应用对映体配体（S，RS）‐L46和（R，SS）‐L46时，两种对映体（R）-3aa和（S）-3aa的ee分别为93％和94％（方案5a和b）。（R）-3aa和（S）-3aa在非对映体配体（S，SS）-L46和（R，使用RS）-L46（方案5c和d）。这些数据得出的结论是，这两个手性中心的构型也有助于确保观察到的优异对映选择性。为了揭示Ming-Phos中每个手性中心对映体的作用，合成了（S，RS）-L46的其余三个异构体。正如预期的那样，当使用对映体配体（S，RS）-L46和（R，SS）-L46时，分别以93%和94%的ee获得对映体（R）-3aa和（S）-3aa（方案5a和b）。当使用非对映体配体（S，SS）-L46和（R，RS）-L46时，（R）-3aa和（S）-3aa的ee较低，为89％ee（方案5c和d）。这些数据得出的结论是，这两个手性中心的构型也有助于确保观察到的优异对映选择性。

Scheme 5. Ligand Effect on Enantioselectivity of the Product.

烯基丙二烯（R，E）-3al和3ao的合成潜力已通过其与N-甲基马来酰亚胺和顺丁烯二酸酐的Diels-Alder反应证明，可提供具有三个连续手性中心且具有出色对映选择性的双环产物4,5和6 和非对映选择性（方案6）。7e通过X射线单晶衍射研究确定了这些双环产物的绝对构型。此外，一锅策略还可以用于从环烯基硼酸合成三环化合物7和8，具有非对映选择性。

Scheme 6. Diels‐Alder Reaction of En‐Allene (R,E)‐3alto (R, E)‐3ao with Dienophiles.

此外，作者发现完全反应后回收的苯甲酸酯1a的ee为35％，表明该反应主要是动态动力学拆分（方案7a）。为了深入了解该机制，研究了L46的ee值与3aa的ee值之间的关系（方案7b）。在较低和较高的转化率下均观察到正非线性效应，这表明一个以上的Ming-Phos L46可能与钯原子配位。但是，需要进一步研究以阐明关键中间体的性质。

Scheme 7. Mechanistic Studies.

基于这些数据和文献，提出了一种机制，如方案8a所示。L * nPd（0）（L * = L46）在外消旋苯甲酸丙酸酯1中与（S）-或（R）-对映异构体一起进行SN2'型反氧化加成，得到相同的烯丙基钯中间体（Ra）-I通过s-p-s进行重新排列由h3‐I中间体，如方案8b所示。由于回收1a的ee值，步骤1a和步骤1b应存在速率差。苯甲酸根阴离子可与水质子化，生成氢氧化钯中间体II，该中间体II可更容易与硼酸转化，形成中间体III。烯丙基中间体III的还原消除得到丙二烯产物3，并再生了催化活性的Pd（0）配合物。配体L46的柔性配位性质在催化循环中邀请了多个配体，这导致观察到方案7b中所示的正非线性效应。

Scheme 8. The Proposed Mechanism

总而言之，作者已经开发了炔丙基衍生物与有机硼酸之间的第一个不对称偶联，用于手性联烯的合成。它是不使用化学计量的手性原料的丙二烯催化不对称合成家族的新成员：在新开发的Ming-Phos的支持下，这种Pd催化的反应在温和的条件下有效地进行，并且具有与合成有用官能团。初步的机理研究表明，反应主要是动态动力学拆分。作者实验室正在积极地进行这一领域的进一步研究，包括水在反应中的确切作用。