硼酸及其衍生物作为{attr}3102{/attr}化学中最有用的试剂，广泛应用于药物、农用化学品、功能材料等中。催化C-H硼化反应，可直接有效将硼基引入有机分子中，无需对底物进行预活化。传统上，该反应依赖于贵金属催化剂进行C-H键的断裂，因此，对于芳香族C(sp²)-H键与脂肪族C(sp³)-H键的硼化反应具有很高的选择性。在此，布里斯托大学（University of Bristol）Varinder K. Aggarwal课题组报道了使用氢原子转移催化实现烷烃的硼化反应，其中C(sp³)-H键的均相裂解产生烷基自由基，该烷基自由基通过与二硼试剂直接反应而被硼化。同时，该反应通过N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺基氧化剂与氯化物氢原子转移催化剂之间的紫光光诱导电子转移而进行。通常，与较弱的仲、叔甚至苄基C-H键相比，较强的甲基C-H键会优先被硼化。机理研究表明，氯自由基-硼“酸酯”配合物形成导致高甲基选择性，该配合物可选择性裂解空间不受阻碍的C-H键。此外，通过光诱导氢原子转移策略，可在温和且无金属催化的条件下，实现简单烷烃的C(sp³)-H硼化反应，从而获得具有价值的有机硼试剂。相关成果发表于近期的Nature期刊上（DOI：10.1038/s41586-020-2831-6），本课题组的Adam Noble博士与Varinder K. Aggarwal教授为通讯作者，舒超博士（厦门大学博士毕业）为第一作者。

正文：

由于有机硼化合物的重要性，因此将硼基引入有机分子一直处于研究的热点，而C-H硼化反应作为最直接方法，可将无反应性的原料直接合成具有价值的有机硼试剂（Fig. 1a）。芳香族化合物C(sp²)-H硼化反应已取得到一定的成果（如使用铱催化剂），但是烷烃的C(sp³)-H硼化反应却很少被研究。大多数已报道的C(sp³)-H硼化反应均使用活化的底物或具有杂原子导向基团，而未活化C(sp³)-H键的硼化则需使用贵金属催化剂和苛刻的反应条件。此外，由于空间上C(sp²)-H键的存在下，较高反应性的芳香族C-H键可阻止未活化C(sp³)-H键的选择性硼化。

作者设想，通过氢原子转移（HAT）策略，也可作为另一种C(sp³)-H硼化的方法。通过与杂原子为中心的自由基（X·）进行氢原子转移生成的烷基自由基中间体，再与硼试剂均质取代，从而形成C-B键（Fig. 1b）。值得注意的是，区域选择性应由C-H键的键离解能（BDE）决定，因此芳环上烷基硼化具有很高的选择性。

此外，受N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯1与B₂(cat)₂的脱羧硼化作用（2）的启发（Fig. 1c）。即蓝光照射下的光致电子转移（PET）形成邻苯二甲酰亚胺自由基阴离子中间体3，脱羧后得到邻苯二甲酰亚胺阴离子4和烷基自由基5，再与B₂(cat)₂反应即可形成硼酸酯6。作者认为，如果使用N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺7代替酯1，则自由基阴离子中间体8通过N-O键断裂，生成以氧为中心的高反应性自由基（9），该自由基能够通过HAT裂解强C(sp³)-H键。在9和烷烃10之间的分子间HAT生成醇11和烷基自由基12，再与B₂(cat)₂反应得到C-H硼化产物13。因此，以氧为中心的自由基9的性质对于反应至关重要，需满足以下条件：（1）对β-裂解成烷基自由基稳定；（2）具有亲电性；（3）在HAT上形成强O-H键，从而使强C(sp³)-H键硼化。考虑到这些因素，最终选择了N-（2,2,2三氟乙氧基）邻苯二甲酰亚胺（14）（Fig. 1d）。

在此，Varinder K. Aggarwal课题组报道使用氯化物作为HAT催化剂，通过光诱导实现未活化烷烃C(sp³)-H键的硼化反应。同时，可在温和的条件下实现各种功能化烷烃的硼化，并避免了过渡金属催化中硼化反应固有高C(sp²)-H选择性。此外，N-烷氧基邻苯二甲酰亚胺氧化剂的直接光激发使这些反应在没有金属催化剂的情况下发生。此外，通过条件的优化后发现，当以CIB为催化剂，14为氧化剂，390 nm辐射下于乙腈溶剂里反应，即为最佳反应条件。

在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，未官能团化（17-22）、含有卤素或腈基（23-25）的环状烷烃，均可进行硼化。值得注意的是，降冰片烷（17）、反式萘烷（23）和2-氯降冰片烷（24）的反应中均获得高区域选择性和非对映选择性。而环戊烷腈（26）在吸电子腈基远端的亚甲基上选择性反应。其次，在对无环烷烃底物扩展时发现，甲基的选择性高于亚甲基（26-31），而对于含有位阻亚甲基的底物，则观察到完全的甲基选择性（28-31）。而含卤素（32-36）、受保护的胺（37、38）和腈（39）的烷烃，同样在甲基上选择性反应。紧接着，同时具有C(sp³)-H键和空间上不受阻的芳香族C(sp³)-H键的底物时，如异丙基苯及其衍生物（40-42），叔丁基苯及其衍生物（43-44），均具有甲基选择性。同样，芳香环的远端C(sp³)-H键也可以进行硼酸化，如新戊基（45）和环己基苯（46）以及各种杂芳基羧酸酯（47，48）。此外，末端烯烃的底物（49）以及复杂的底物（50-53），均实现甲基选择性。

有机硅烷广泛用于有机合成和材料科学中。先前已证明，铱催化的甲基硅烷的C(sp³)-H硼化作为一种方便且直接的方法来合成具有价值的（硼甲基）硅烷。然而，由于芳香族C-H键不受阻，甲基硅烷无法选择性地硼化。相比之下，该HAT介导的硼化反应具有完全的选择性（54-56、62-65；Fig. 3）。同时，含有卤素（56-58，61）、羧酸酯（59-66）、烯酸酯（64）、酮（65）和频哪醇硼酸酯（67）的底物均可进行硼酸酯化，从而证明了反应具有良好的官能团耐受性。此外，过甲基低聚硅烷也以良好的产率被硼化（68-69）。有趣的是，四乙基硅烷（70）在亚甲基（α）位置选择性反应，再次与铱催化的选择性形成对比，后者仅产生甲基（β）硼化的产物11。

为了深入了解这种无金属C-H硼化的机理，作者进行了一系列对照实验。当使用1当量的ClB(cat)与1,6-庚二烯（71）反应时，得到氯自由基加成环化产物72，从而说明反应涉及氯自由基的参与（Fig. 4a）。同时，在光激发下14可转化为73，再经B₂(cat)₂进行的还原淬灭以及自由基阴离子74的β-断裂，从而产生三氟乙氧基自由基75（Fig. 4b）。此外，在标准条件下，戊烷以54:46（伯:仲）的比例进行硼化，若使用较高B₂(cat)₂时，次级选择性增加，若增加硼酸三氟乙酯78，则一级选择性增加（Fig. 4c）。这些反应表明，在HAT和C-B键形成步骤中都确定了区域选择性。最后，在标准条件下，使用自由基捕集剂（83）与2,5-二甲基己烷（82）进行反应，获得21％收率的硼酸酯29（α-选择性）以及3％收率的羟吲哚84（β-选择性），从而说明位阻仲和叔烷基自由基非生产性形成（Fig. 4d）。

总结：布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组报道了通过光诱导HAT策略，实现未活化烷烃C(sp³)-H键的硼化反应，从而合成具有价值的烷基硼酸酯化合物。值得注意的是，该反应的区域选择性不同于已建立的金属催化策略，即对C(sp³)-H的选择性高（相对于C(sp²)-H键）。同时，该反应还提供了一个罕见的例子，与取代弱的仲、叔和苄基C-H键相比，自由基介导的C-H官能化具有很高的甲基C-H键的选择性。