XiaoxuQi, Pinhong Chen, and Guosheng Liu 

 Angew. Chem. Int. Ed.10.1002/anie.201703841 

 DOI : 10.1002/anie.201703841

背景介绍

目前关于C-H键的选择性转化报道很多，该方法不仅有效，而且原子经济性好。含氟有机化合物在药物，农药和材料科学中非常重要，将C-H键直接通过氧化氟化，三氟甲基化，和三氟甲硫醇化等转化为相应的含氟化合物引起很多科学家关注。这些反应区别在于OCF₃阴离子易分解和三氟甲氧基试剂种类有限导致极难进行催化三氟甲氧基化反应。最近，作者课题组首次报道了在-20℃温度下，通过Pd（II / IV）循环，催化氧化烯烃的三氟甲氧基化(Scheme 1a)。然而，与在温和条件下发生的烯烃的双官能化反应不同，大多数C-H键官能化反应条件比较苛刻，这明显阻碍了性质不稳定的OCF₃试剂用于新的催化体系设计。因此，C-H键的三氟甲氧基化研究进展缓慢。这篇文章中，作者课题组报道了最近在钯催化烯丙基C-H键氧化三氟甲氧基化上取得的重要成功。其中，通过易合成和热稳定的CsOCF₃原位缓慢生成AgOCF₃对反应至关重(Scheme 1b)。

在过去十年里，钯催化氧化烯丙基C-H键官能化已经获得了重要进展，而且大多数反应条件温和（室温）。考虑到三氟甲氧基的性质，作者推测，与其他反应相比，钯催化烯烃的烯丙基C-H活化可能是一个比较好的用来检验C-H键三氟甲氧基化的模板反应。但是，与以前报道的高价钯参与的三氟甲氧基化反应不同,烯丙基C-H官能化通常经历Pd（0 / II）催化循环。 Vicic和合作者的报道中指出低价(NHC)Cu^IOCF3和(NHC)Au^IOCF₃络合物是非常不稳定的。因此，问题是在Pd(0 / II)催化循环过程中，三氟甲氧基化合物的分解速度有多快，以及如何避免副反应？

新方法引入

事实上，作者从在室温下，1a与Pd(OAc)₂ /AgOCF₃ /BQ体系的初始反应中观察到AgOCF₃的快速分解，同时伴随有少量目标产物2a  (table 1, entry 1)。尽管Szabó及其同事报道了Pd(II /IV)催化循环非常适用于烯丙基乙酰氧基化，但相似的反应条件不适用于烯丙基三氟甲氧基化。在强氧化剂如SelectFluor，NFSI，I(III)试剂(see SI)存在下，没有或痕量产物2a被检测到(<3％)。催化剂筛选结果显示，PdCl₂(MeCN)₂优于其它Pd催化剂，获得20％的产物(entries 2-3)。由于AgOCF₃的快速分解，进一步优化反应条件也不能提高反应产率，以及氟化副产物。此外，其它OCF₃源，如CsOCF₃，Me₄NOCF₃和TASOCF₃ 也没有效果(entries 4-6)。这些结果表明，尽管AgOCF₃分解严重，但银在三氟甲氧基化中起着重要作用。为了减少这种副反应，我们推测，从难溶性OCF₃盐原位缓慢生成AgOCF₃可能对反应有利。为了验证这个推测，作者通过广泛筛选，发现AgBF₄（1.2当量）和CsOCF₃（3.0当量）的组合效果最好，以39％的收率得到2a（entries 7-8）。同时，由于存在方程式1中的平衡，作者推断在密闭的反应瓶中，添加无关的AgF可能有助于阻止分解。的确，添加AgF后（entry 9）反应产率增加到46％。此外，增加CsOCF₃量至3.5当量（entry 10）,产率可以略微增加到51％。同时，作者还发现，加入催化量羧酸（A1）和稍微增加钯催化剂负载量（15 mol％）有利于反应（产率 entries 11-12）;或者用2,4,6-三甲基苯甲酸（A2）来替代，得到目标产物产率更高（78％，entry 13）。加入2,4,6-三甲基苯甲酸A2可以加速反应速率（见支持信息）。最后,发现以PdCl₂(PhCN)₂为催化剂，增加反应物浓度（entries 14-15）,产物收率最高。值得注意的是，在不存在Pd（II）催化剂或BQ的情况下（entries 16-17），不发生反应。在室温条件下，所有这些反应都可以得到优异的区域和立体选择性产物E-2a。

底物拓展

优化好反应条件后，作者对底物范围进行拓展(Table 2)。芳环上含有富电子（1a-1c和11-1m）和缺电子（1e-1k）取代基的烯丙基芳烃，都可以以中等到良好的产率得到线性E-构型产物2a-2k，而且产物具有优异的区域和立体选择性。另外，官能团兼容性好，在芳环上引入不同官能团，例如卤素（2e，2f），三氟甲磺酸酯（2g），三氟甲基（2h），羧酸酯（2i），酮（2j）和腈（2k）等。

为了探讨这些烯丙基三氟甲氧基化产物的潜在应用，如方案2所示，作者用m-CPBA为氧化剂，对产物2a进行环氧化，以78％的收率得到单一异构体E-3，其可以作为含OCF₃的合成子，进而获得各种含三氟甲氧基结构单元。例如，环氧化物可以被叠氮化物或格式试剂进攻，立体选择性地得到单一异构体4a(产率：73％)或4b(产率：75％)。同时，用强路易斯酸Sc(OTf)₃处理，环氧化合物3可以有效地转化成含α-OCF₃的酮4c，产率为64％。

机理探讨

为了更好地了解反应机理，作者合成了π-allyl-Pd二聚体5，并用AgBF₄ / CsOCF₃ / AgF处理。类似于催化反应，反应仅在BQ（eq 2）存在下才能发生。这一实验结果表明，BQ可以作为π-受体配体来活化 π-allyl-Pd中间体，促进OCF3阴离子快速亲核进攻。同时，π-allyl-Pd复合物6（顺式/反式= 4/1）用来解决立体化学。如eq3所示，6的三氟甲氧基化反应主要得到trans-7（顺式/反式= 1/4），表明反应过程中立体构型发生翻转。虽然详细的机理尚不明确，但作者认为C-OCF₃键形成可能经历AgOCF₃的SN₂亲核取代途径。然而，与另一种π-allyl-Pd(OCF₃)复合物分子间双金属途径不能排除。

此外，对烯丙基苯（1d）和对位取代的烯丙基苯（1c，1h或1k）之间的竞争反应进行研究，结果表明缺电子底物（1h，1k）主要得到产物2h和2k （eq 4）。该现象表明，烯丙基C-H活化先于在烯丙基碳上具有较强酸性的质子上发生。

在上面基础上，使用1a和d2-1a的混合物来展开竞争性氘动力学同位素效应（KIE）研究，结果显示KIE（kH / kD）为4.6（eq 5）。另一方面，这两个底物的反应速率的独立测量仍然显示出大的KIE值(kH / kD = 2.6，eq 6)。这些数值表明烯丙基C(sp³)-H键活化是决速步骤。

基于上述分析，作者提出了一种可能机理，如方案3所示。首先，Pd（II）催化烯丙基C-H键活化引发反应，得到π-allyl-Pd(II)中间体II，紧接着通过三氟甲氧基的SN₂亲核取代得到三氟甲氧基化产物，再与BQ配位，释放的Pd（0）催化剂再被BQ氧化，重新生成Pd（II）催化剂。在这里，Pd（II）催化剂存在下，起决速作用的烯丙基C-H键的活化导致AgOCF₃的分解。为了减少这种副反应，两个关键特征对这种转化是否成功起至关重要作用：（1）加入羧酸A2可加速烯丙基C-H活化（见SI）; （2）使用难溶性和稳定性好的CsOCF₃，逐步释放活性三氟甲氧基试剂AgOCF₃，降低其浓度，减慢分解。

总结

总结，作者首次报道了钯催化烯丙基C-H三氟甲氧基化反应，提供了一种有效合成含OCF₃有机小分子的新方法。重要的是，目在室温下，可以通过Pd(0/II)催化循环来实现催化三氟甲氧基化。此外，原位缓慢合成关键的AgOCF₃试剂对反应至关重要。作者实验室正在进一步探索新的三氟甲氧基反应。

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