on style="text-indent: 0em; white-space: normal; text-align: justify; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">结构多样化的寡糖及糖苷化合物在众多生理及病理活动中扮演重要角色，快速地获得特定序列的寡糖是研究其发挥生理机能的关键。目前，快速、精确形成糖苷键的手段主要有酶法合成与化学合成两种方法。尽管经过优化后的酶法合成具有极高的效率，但化学合成法由于具有操作更加简便、方式更加灵活的优点，仍然是寡糖组装的主流方法。其中，催化糖苷化的方法避免了化学计量促进剂的使用，提供了快速、操作简便的方法以高效获得结构明确的糖苷类化合物（Scheme 1）。在众多糖基给体中，氟苷给体具有较高的热力学稳定性，其不仅可以通过硅胶柱层析纯化，还与糖化学中多种保护基和官能团操作兼容。但是，氟苷的相对惰性也使得氟苷的催化糖苷化鲜有报道，其活化主要依赖于超量的亲氟试剂，寻找高效的催化剂用于活化氟苷仍然是糖化学研究领域的难点之一。最近，美国密歇根大学安娜堡分校的John Montgomery教授课题组发现使用易得的有机硼试剂三-(五氟苯基)硼（B(C6F5)3）能高效催化糖基氟苷给体与硅醚受体的糖苷化反应，该反应能在催化剂负载量低至0.5 mol%的条件下进行，且兼容常规的分子间糖苷化及基于苷元释放的分子内糖苷化反应，并能通过与“一锅法”糖苷化结合实现短链寡糖的快速组装。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03165）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过催化手段实现糖基给体与硅醚受体的偶联反应难点通常在于给体的离去基团需要Lewis酸进行活化，而受体的Si-O键则需要Lewis碱进行断裂。热力学上有利的Lewis酸-碱相互作用则会不可避免地导致催化剂失活（Scheme 2A）。（B(C6F5)3）独特的受阻Lewis酸碱对（Frustrated Lewis Pair, FLP）特性使得其既能在平衡浓度下顺利催化糖苷化进行，又避免了富氧环境下的催化剂失活（Scheme 2B）。Toste等人报道了基于氟复原的硼催化的三氟甲基化反应（Science 2017, 356, 1272−1275）。反应中，（B(C6F5)3）通过氟攫取活化三氟甲基-金络合物，随后通过释放氟离子完成了形式上Au(III)到Au(I)的还原消除（Scheme 2C）。基于上述基础，作者认为（B(C6F5)3）不仅能够活化氟苷给体，还使得糖基受体中的硅醚能够通过强烈的F-Si相互作用完成（B(C6F5)3）-F络合物对糖基受体中硅醚的活化（Scheme 2D）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后对糖苷化反应进行了尝试（Scheme 3），在5 mol%催化剂负载量下，糖苷化反应能以高收率完成。在对众多给体与受体的考察过程中，该反应表现出对包括甘露糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、氨基葡萄糖、核糖和木糖给体良好的兼容性。同时，在糖化学中应用广泛的保护基在该反应条件下保持稳定。该催化剂同样适用于糖基原酸酯的开环重排反应，为惰性糖基给体的糖苷化反应提供了一种有效解决方案。此外，当以羟基作为受体基团时，反应依然能够顺利发生，但是反应时间有所延长，这可能是由于羟基会与催化剂发生络合从而降低催化剂活性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者认为该糖苷化方法可以通过分子间糖苷化和基于苷元释放的分子内糖苷化实现立体多样化的寡糖合成（Scheme 4）。作者以葡萄糖、甘露糖和鼠李糖作为给体，在给体2位引入酰基，通过邻基参与效应指导的分子间糖苷化反应实现了含1,2-反式糖苷键二糖的合成。而当给体2位通过硅醚与受体连接时，反应则通过苷元释放途径进行，以极高的立体选择性实现了含1,2-顺式糖苷键二糖的合成。因此，无需调整3,4,5位基团，仅通过2位基团的调整，作者实现了单一催化体系下的立体多样化糖苷键形成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者尝试将该方法用于“一锅法”糖苷化策略（Scheme 5）。作者发现，该反应的受体活性仅与硅醚的稳定性有关，而不依赖于羟基内在的亲核性。因此，通过调整受体中硅基的位置与氟苷给体的加料顺序，作者实现了“一锅法”寡糖的高效组装，通过高度汇聚的路线，作者完成了六糖34的合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步提升反应实用性，作者对催化剂进行了进一步优化（Scheme 6A）。他们发现，当催化剂负载量低至0.5 mol%，反应依然能高效进行，以89%的收率实现二糖1a的合成，而通常的催化糖苷化方法需要10-50 mol%的催化剂以促进反应进行。此外，市售的（B(C6F5)3）一水合物同样能够催化反应进行，在敞口条件下，1g的规模下，1a能以87%的收率合成。由于（B(C6F5)3）一水合物对空气和湿气具有较高的稳定性，该催化剂进一步提升了反应的可操作性。
作者最后对反应的机理进行了理论计算（Scheme 6B）。（B(C6F5)3）迅速通过TS1攫取给体上的氟原子生成离子对36；在形成加成物37后，硅醚通过TS2对37进行决速加成生成38；（B(C6F5)3）-F阴离子发生氟转移形成稳定的Si-F产物并生成糖苷化产物，同时释放出催化剂。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
美国密歇根大学安娜堡分校的John Montgomery教授课题组发展了一种（B(C6F5)3）催化的氟苷给体与硅醚受体的高效糖苷化反应。该反应能在低催化剂负载量下顺利发生，具有条件温和的优点，并能兼容多种重要保护基和官能团。作者通过调节糖苷化反应途径，实现了该催化体系下立体多样化的糖苷键形成，丰富了催化条件下立体多样化的糖苷化反应。作者发现给体的活性只与硅醚的活性相关而不依赖于羟基自身的亲核性。结合“一锅法”糖苷化策略，作者实现了寡糖的快速组装。相信该方法在寡糖合成中会得到广泛应用。
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