α-手性环状胺类结构是众多天然产物的基本结构单元，并且在合成化学、药物发现和催化剂设计等领域都有着广泛的应用。为此，人们发展了形形色色地方法来构建此类骨架，但是利用不对称碳氢键活化直接实现环状胺α-位的官能团化反应依然存在很大的挑战性。

中科院兰化所苏州研究院徐森苗研究员课题组一直致力于过渡金属催化的有机硼化合物的选择性合成：一是通过发展新的策略实现碳-碳双键的区域和立体选择性{attr}2180{/attr}（Org. Lett., 2017, 19, 3676; Chem. Sci., 2018, 9, 5855; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8187；Org. Lett., 2020, 22, 2861）；二是通过发展新型手性硼基配体（CBL），实现碳-氢键的不对称硼化反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 5334; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 10599；Chin. J. Chem., 2020, doi.org/10.1002/cjoc.202000240）。最近，徐森苗研究员课题组利用改进的CBL，以优异地对映选择性实现了环状胺类α-位的不对称碳氢键硼化反应（图1C）。

图1. α-手性环状胺的不对称合成

作者选取四氢异喹啉1aa为标准底物对反应条件进行了优化，最终发现在CBL9（5 mol%），[IrCl(cod)]₂ (2.5 mol%), B₂pin₂ (1.5 equiv), n-hexane (0.1 M)，70 °C和18 h的条件下以90%的收率和94%的ee值得到目标碳氢键硼化产物2aa，值得一提的是，该反应的区域选择性与文献已知的其它不对称碳氢键官能团化反应正好互补。在得到最优的反应条件后，作者对四氢异喹啉类底物范围进行了拓展（图2），均能以良好到优秀的对映选择性得到相应的硼化产物（2aa-va）。

图2. 四氢异喹啉的底物适用范围

随后，作者通过对配体的进一步优化，实现了饱和环状胺类化合物α-位的不对称碳氢键硼化反应，最高ee值可达98%。该反应不仅能够适用于4-9元环体系（4a-m 和5q-s），而且也能应用于吗啉和哌嗪类底物（5n-p）。

图3. 饱和环状胺的底物适用范围

为了进一步拓展该类反应的应用，作者对一些生物活性分子（如半乳糖、帕罗西汀、氯卡色林等）相关的环状胺类衍生物进行了后期硼化反应，均能实现良好到优秀的非对映选择性（图4）。

图4. 生物活性分子相关的环状胺后期硼化反应

最后，为了进一步研究该反应的合成应用，作者开展了在较低催化剂用量下的克级规模反应，同时也实现了碳-硼官能团的一系列转化，包括生物活性分子(+)-calycotomine 的合成（图5）。

图5. 克级反应和应用 

该研究工作由研究助理陈莉莉博士和博士研究生杨玉环共同完成，相关成果近日发表在 Journal of the American Chemical Society 上。该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室的支持。

Iridium-Catalyzed Enantioselective α-C(sp³)-H Borylation of Azacycles

Lili Chen, Yuhuan Yang, Luhua Liu, Qian Gao, and Senmiao Xu

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06756

徐森苗研究员简介

徐森苗，中国科学院兰州化学物理研究所（苏州研究院）羰基合成与选择氧化国家重点实验室研究员。2004 毕业于浙江大学化学系，获学士学位。2009年在上海有机化学研究所获得博士学位（导师为丁奎岭院士）。2009年至2015年分别在日本京都大学（导师为Keiji Maruoka教授）、美国俄勒冈大学（导师为Shih-Yuan Liu教授）和美国波士顿学院（导师为Shih-Yuan Liu教授）从事博士后研究。2015年起就职于中国科学院兰州化学物理研究所（苏州研究院）。现主要研究方向为不对称催化、金属有机和有机硼化学。

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