1. 简介
β-卤代胺是一类具有广泛用途的化合物，主要作为有机化学中的合成子和药物化学中的抗肿瘤药物。此外，1,2,3-三杂原子取代的丙烷衍生物由于具有显著的生理活性，在制药行业有很多应用。2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷1(Figure 1)融合了上述两类化合物的优点：β-卤代胺结构使它具有很好的反应活性，一个氧原子和一个氮原子使它可以衍生出具有多种官能团的目标分子。相对于它们的异构体3-氨基-1-卤代-2-氧丙烷2,2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷1在有机化学家中的知名度要低的多，仅有几种应用于(不对称)合成的报道。本文综述了2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的合成与应用，C-取代的2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷不在本文的讨论范围内。
2. 生物活性
报道3-氨基-2-卤代-氧丙烷的许多文献是关于它在合成中的应用和这类化合物的生物活性。这一节，我们列举了四个含不同卤原子的具有生物活性的例子(Figure 2)：吗啉化合物3（β-溴代胺衍生物）被作为抗菌和抗氧化添加剂来研究; 吩嗪3-酮4（β-碘代胺衍生物）是β放射菌素类似物D；吩噻嗪5（β-碘代胺衍生物）研究认为是驱虫剂；吡啶6（β-氟代胺衍生物）有报道称可作为CFR-1受体的配体化合物，该药可用于治疗中枢神经和外周神经系统疾病。
3-氨基-2-卤代-氧丙烷还具有其它的一些生物活性和应用，如：除草活性，健脑药物，抗腺苷A1受体等。β-卤代胺具有较高的活性，可形成高亲电性的氮杂环丙烷，从而进一步合成其它目标产物。下一节，将详细的讨论3-氨基-2-卤代-氧丙烷的合成与应用。
3. 2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的合成与应用
通常合成3-氨基-2-卤代-氧丙烷的方法有三种：氯代环氧丙烷开环，氮杂环丙烷衍生物的开环和作为最主要方法的以L-丝氨酸为起始原料的合成方法。以下将按顺序依次介绍此三种合成3-氨基-2-卤代-氧丙烷的方法。
3.1 以环氧氯丙烷衍生物为原料合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的方法及其应用
用卤代环氧丙烷7（X = Cl, Br）和亲核性的氨从位阻小的地方进行环氧开环可以很容易的合成3-氨基-1-卤代-2-丙醇8（Scheme 1）。相反的，想要得到相应的区域异构体9，则需要从位阻大的一端对7进行环氧开环，这是一个不利的反应，因此很少报道。
在某些特殊情况下，从取代的一端开环氧也有过报道，这通常存在反应中的副反应中，得到少量的副产物。如Zn(ClO4)2.6H2O可以有效的催化苯胺与环氧氯丙烷10反应，除了得到γ-氯代胺11 (85%)外，也有少量的β-氯代胺12（6%）（Scheme 2）。
通过另一条路线，醇与环氧氯丙烷反应可以得到2-丙醇，然后与脲或硫脲反应就可以得到β-氯代胺。在ZnCl2作用下，环氧氯丙烷10与合适的醇反应，然后在酸的催化下与叔丁基脲反应，就得到取代的脲14。类似的，在CF3CO2H催化下，2-丙醇13与硫脲反应高产率的得到了N-取代的硫脲15。
尽管环氧氯丙烷的结构看上去很适合用来合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷，但是环氧的固有反应特性防碍了这种可能性，使用胺来开环氧主要产物是3-氨基-2-卤代-氧丙烷。至今，使用环氧氯丙烷为起始原料合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷还是要以2-丙醇为中间体。下一节，将讨论通过开氮杂环丙烷环合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的方法。
3.2 以氮杂环丙烷衍生物为原料合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的方法及其应用
HCl与氮杂环丙烷发生开环反应是有机化学中的一个经典反应。化合物16与LiAlH4在乙醚中反应得到2-羟甲基氮杂环丙烷17，再与HCl反应得到开环产物19（Scheme 5）
1,1-二烷基氮杂环丙烷盐的开环反应也有报道。化合物20先与溴代物生成中间体21，然后再发生开环反应得到产物22。β-溴代胺22与四丁基氟化铵发生卤交换反应还能得到相应的2-氨基-1-氟-丙烷（72-86%）和少量的1-氨基-2-氟-丙烷（14-28%（Scheme6）。中间体21 与溴和氟反应具有不同的区域选择性，溴原子从多取代的一端开环氧，而氟原子则正好相反。
使用醇与环氮氯丙烷发生开环反应也是合成2-氨基-3-氯代-氧丙烷的有效途径。如Scheme 7所示，氮杂环丙烷27很容易由化合物25制备，再与醇反应后就可得到2-氨基-3-氯-氧丙烷28。
在最后一个例子中，2-氨基-3-氯代-氧丙烷是在不经意间得到的。化合物29与3-甲基-丁醇在ZnCl2存在下反应，出乎意料的得到了β-氯代胺30和少量的异构体31，而不是预想中的β-氨基醚(Scheme 8)。如果使用别的Lewis酸参与反应，则可得到β-氨基醚的混合异构体。
3.3 以L-丝氨酸为原料合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的方法及其应用
这节将讨论以天然L-丝氨酸为起始原料不对称合成的方法及其应用。在很多情况下，L-丝氨酸先形成一个N,O-五元杂环化合物（噁唑啉，噁唑啉啶或噁唑啉酮），然后再裂解为相应的2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷。如3-碘代-1-丙醇可以从L-丝氨酸经过噁唑啉啶33 得到，进而合成最终产物35（Scheme 9）。
手性的4-羟甲基36可以从L-丝氨酸经过五步反应得到，再与3-取代苯酚发生Mitsunobu反应，就可以生成醚37。水解，碘代或氯代得到2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷39，以此为原料经过自由基关环反应就可以得到手性化合物40，41的混合物及副产物42（Scheme 10）。从丝氨酸制得中间体噁唑啉43，再经过还原，氯代水解得到胺45（Scheme 11）。此类化合物已经被证实可作为男性口服避孕药物。
如Scheme 12所示，新颖的双噁唑啉骨架50可由丝氨酸制得，该化合物可用于Pd催化的不对称烷基化反应中。
碘代的噁唑啉酮已经可以从丝氨酸经过6步反应制备，51在甲醇中与Cs2CO3反应定量得到开环产物氨基醇52（Scheme 13）。氨基醇52再经过5步反应可以得到具有生物活性的化合物53。
另一种策略是直接活化丝氨酸上的羟基，然后卤代得到相应的卤代物。N-Boc保护的丝氨酸32经过酯化反应得到酯54，再经过氯代，还原和保护生成中间体56，以此为原料可以合成光学纯的产物58（Scheme 14）。
L-丝氨酸的衍生物59与Me(OPh)3P+I-反应碘代得到碘代胺60，然后经硼氢化钠还原生成相应的氨基醇61，再经丙叉保护得到噁唑啉啶62，最后在Zn/Cu存在下得到产物63（Scheme 15）。
C2对称双噁唑啉是一个具有水溶性的手性配体，在噁唑啉环上连有一羟甲基。它可以由丝氨酸甲酯46与吡啶2，6-二羧酸反应，经过卤代，还原后得到中间体64，最后在碱性条件下关环得到65（Scheme 16）。
氨基甲酸酯67源于丝氨酸的衍生物，经Ts保护和碘代后得到β-碘代胺。以此为关键中间体可合成四元氮杂环化合物69（Scheme 17）。
总之，L-丝氨酸已经成为合成不对称的2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的常用不对称起始原料，并可进一步合成其它的目标化合物。
3.4 其它合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的方法及其应用
除了以上三种方法外，还有多种合成2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷的有效途径。β-氨基亚砜71可由β-羟基亚砜70经三步反应得到。再经Pummerer重排和还原就可到β-氟代胺衍生物72。最后经NaIO4氧化和还原脱Cbz得到广谱抗菌药物(S)-3-氟代丙胺酸73( Scheme 18)。
β-碘代胺衍生物76可从化合物75经过碘诱导的环化官能团化和水解作用得到，这个反应的中间体被认为是二羟基噁唑啉盐75，中间体75经过水解就能以60%的产率得到酯76 (Scheme 19)。
四氟苯酰乙酯77可以用来合成化合物78，在HCl或HF作用下就可得到开环产物79，β-卤代胺79再经多步反应可以得到三环喹啉酮酸80和它的类似物81(Scheme 20)。
烯丙基醚82与2当量或4当量的Br2反应得到相应的盐83，再与过量的乙酸钠反应就可以高产率的得到相应的β-溴代胺84 （Scheme 21）。
3-叠氮-碘代丙醚86可由烯丙基醚85得到，再经过还原和苯酰保护后得到氮杂环丙烷87，最后在NaI的作用下经过扩环得到相应的噁唑啉88 (Scheme 22)。
丙烯醇89（R=H）或丙烯醚89（R=Bn）与原位产生的BrF反应，然后再与NaN3作用可得到叠氮基氟化物90和91（6：1），化合物90经多步反应可得到潜在的抗肿瘤药物92 (Scheme 23)。
此外，2-氨基-3-氯代-1-氧丙烷的合成方法还有多种，有些还用于具有生物活性的化合物的合成。
4. 总结
相比于3-氨基-1-卤代-2-氧丙烷，由于制备较困难，2-氨基-3-卤代-1-氧丙烷在文献报道中较少出现。虽然2-氧甲基氮杂环丙烷可以用于与卤化物发生开环反应生成相应的2-氨基-3-氯代-氧丙烷，且这方面的工作报道很少。另一方面，从L-丝氨酸得到的3-氨基-1-卤代-2-氧丙烷已经成为不对称合成的关键中间体。2-氨基-3-氯代-氧丙烷的合成与应用的新挑战在于寻找更多的方便易得的起始原料，以便设计出具有更好的区域选择性和立体选择性的合成路线来合成具有不同生物活性的化合物。
参考文献:
Tetrahedron Letter, 2008, 64, 3275-3285
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