Pd催化的偶联反应在C-C键及C-X键的高效构筑中是一类重要的合成工具，可以用于许多药物活性分子与农用化学品的合成，这些方法学的成功应用主要得益于底物来源比较广泛。在最近的几十年里，新型配体的发展大大促进了这类反应的进步，但是这类反应仍旧存在一些局限性。在C_sp2-C_sp2和C_sp2-C_sp3偶联反应中，Suzuki-Miyaura反应、Stille反应、Kumada反应和 Negishi反应是最重要的几类反应，尤其是Suzuki反应。由于硼酸及硼酸酯的高官能团耐受性，该反应在药物制药行业得到了广泛的应用。然而，当采用有机镁或有机锂作为亲核试剂时，可以减少有机废物的产生，降低生成成本。在这方面，Kumada反应得到了极大的发展，可以实现C_sp2-C_sp2和C_sp2-C_sp3键的高效构建。相比之下，有机锂参与的Negishi反应发展较缓慢。Feringa课题组报道了芳基溴与有机锂试剂的偶联反应，但反应体系并不适用于有机氯底物与一级、二级烷基锂试剂。采用金属镍可以实现烷基锂试剂的芳基化过程，但芳基卤代物仅限于缺电性卤代物。迄今为止，仍旧没有一般性的方法实现有机锂试剂与芳基氯代物的偶联反应（Figure 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这主要是由于以下两个原因（Figure 2）：1）芳基氯代物难以氧化加成，因此在大量活泼的锂试剂存在下，可能会发生许多副反应（如Li/Cl交换反应）；2）烷基锂试剂相比于芳基锂试剂更加活泼，因此更加倾向于发生Li/Cl交换反应。除此之外，这类反应会发生β-H消除反应，从而使反应过程充满了挑战性。为了解决这些困难，化学家们常常采用强供电性配体来促进这个过程，如Feringa课题组利用强供电性的磷配体及NHC配体实现了烯基锂的芳基化过程。然而，这些配体在烷基锂试剂的芳基化过程中应用受限。最近，德国波鸿鲁尔大学的Viktoria H. Gessner课题组发展了一系列新型磷配体，由于磷中心附近存在碳负离子，这些配体具有特别强的供电性。利用这类配体，该课题组实现了芳基氯代物与烷基锂试剂的偶联反应，为这类化合物的合成提供了一种一般性的方法。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202008866）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者采用4-氯苯甲醚作为反应的模板底物进行条件筛选（Figure 3），通过对配体的筛选与比较，作者最终选用Yphos配体L3作为反应的最优配体，与Pd₂(dba)₃^.dba配位后，采用甲苯作溶剂，在室温下反应1 h即可实现芳基氯代物与烷基锂试剂的偶联反应。值得注意的几点是：1）芳基溴也可以很好地参与反应，但是芳基碘并不能顺利得到产物，这可能是由于发生了Li/I交换反应；2）烷基镁试剂也能参与反应，得到相应产物；3）三级锂试剂或镁试剂会发生异构化，得到异构化的偶联产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应机理进行了研究。首先作者合成了催化剂与芳基氯代物氧化加成的中间体，采用该中间体也可催化反应进行。由于反应转金属化与还原消除过程比较迅速，难以观测，因此作者采用DFT计算的方式对反应过程进行了尝试性说明。通过计算作者发现，位阻作用在控制反应的选择性方法具有重要作用。

最后，作者对反应的一般性进行了考察（Figure 6）。芳基氯代物的电性对于反应没有太大影响，杂环芳基氯代物也能顺利参与到反应中，酯基、氰基等官能团也能兼容反应条件。为了说明反应的实用性，作者合成了多聚噻吩、多发性硬化药物Siponimod、痛风药物Lesinurad等化合物的关键中间体，说明了该反应在材料化学及药物化学中广泛的应用。值得一提的是，当采用芳基溴作为底物时，反应可以在低温下进行，这为溴取代的芳基氯化物的串联烷基化提供了一种实用的方法。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Viktoria H. Gessner课题组利用课题组发展的新型膦配体，实现了芳基氯代物与烷基锂试剂的偶联反应，其中新型膦配体-YPhos的使用对于反应的顺利进行具有至关重要的作用。此外，芳基溴和烷基镁试剂也能有效参与反应。