有机分子中包含全碳四元立体中心的化合物因为独特的三维空间结构，往往具有独特的生物活性；而咪唑类化合物作为重要的杂环骨架，广泛存在于活性分子和临床用药中。因此，有关构建咪唑类带有全碳四元立体中心的化合物具有重要的研究意义。近日，侯召民课题组在JACS上报道了通过金属Sc催化的咪唑与1,1-二取代烯烃的分子内C-H烷基化反应构建全碳四元立体中心的最新研究工作（DOI:10.1021/jacs.9b12503）。
稀土金属作为一类强效的催化剂，被应用于C-H活化和官能化领域。尤其是半夹心结构的稀土催化剂，在烯烃的C-H加成反应方面一直保持着独特的区域和立体选择性。已经有相关研究报道了Rh和Ni催化的咪唑和1,1-二取代烯烃的C-H环加成反应，但是C-C键的生成均是按照endo-环合的方式进行的，并没有通过此类催化剂构建具有全碳四元立体中心的骨架的相关报道（Scheme 1a）。基于此，作者课题组开发了一种稀土金属Sc催化的，经过exo-环合的方式生成咪唑并五元或六元稠环类化合物的合成新方法，该底物的构建同时伴有全碳四元立体中心的生成（Scheme 1b）。
作者首先选取底物1a作为底物，对反应的温度和催化剂进行了筛选（Table 1）。作者发现反应温度和催化剂的类别对反应影响很大，增加催化剂所联苯环上的空间位阻可以明显提升催化活性；当温度从100 ℃上升到110 ℃时，目标产物2a的收率也是明显提升。作者最终确定最优反应条件为催化剂为Sc-1，配体为[Ph3C][B(C6F5)4]时，在110 ℃的甲苯溶剂中反应36小时，可以摩尔当量的收率得到目标产物。
在得到最优的反应条件的基础上，作者进一步探究了底物的范围。发现侧链取代基上杂原子（O,N,S等）对反应并没有影响；芳香卤代物（F,Cl,Br,I）同样适用于该类反应；各类环烯在标准反应条件下也可以得到目标稠环化合物；更改侧链取代基的长度可以得到五元环化的含有全碳四元立体中心的目标产物；另外咪唑环上取代或者稠环类底物对该反应同样适用性良好；而当选用多烯烃和炔烃类底物时，在标准条件下，产物的收率也是极高的（Table 2）；对于三元取代的烯烃，该方法同样适用，可以极高的收率得到目标产物（Scheme 2）。通过底物适用性范围的考察，不难发现，该方法的底物适用性良好，且条件适用范围广，可以生成各种取代或者骨架结构的目标产物。作者随后选取了2e和2q培养了单晶进一步确证了化合物的结构。
作者随后选取2a作为模板化合物，对其结构进行了相关修饰，如通过Pd催化可以实现C（sp3）-H官能化从而得到乙酰氧基化产物（Scheme 3a）；通过Ir催化可以得到C-H芳基化产物（Scheme3b）。
在验证了该方法的适用性和底物的可拓展性之后，作者猜想既然产物结构中包含全碳四元立体中心，可以通过使用手性Sc催化剂实现该类反应的非对称催化合成。因此作者选用半包夹的手性催化剂TBDPS-Sc，在70 ℃的甲苯溶液中反应，从而对映选择性的制备R构型的目标产物（Table 3）。与先前的合成外消旋的过程类似，该反应的底物适用范围同样很好：对于咪唑环上连有不同取代的，不同链长的烯基，包含不同杂原子的链，卤素、烯基、炔基等可以进行后期官能化修饰的底物，该方法均可以极高的收率和很高的立体选择性得到特定构型的目标产物（92-96% yield; up to 97:3 e.r.）。
作者通过氘代标记实验以及前期研究基础，推测了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先催化剂Sc-R活化咪唑环C2或C3的C-H键去质子化，生成中间体I或I’（两者可以相互转换）。烯烃的碳碳双键被活化并插入至中间体I的Sc-咪唑键之间，经中间体II这一过渡态后随即生成中间体III，该转化过程的exo-选择性是由空间位阻和电子效应控制的。最后中间体III的Sc-C的σ键吸取1a上的氢原子，生成目标产物2a并重新生成中间体I或I’。
总结一下，作者通过利用一种半包夹的Sc催化剂实现了咪唑与烯烃间exo-选择性C-H环加成反应。通过该反应，可以轻松制备一系列包含β全碳立体中心的多元稠环嘧啶衍生物。该合成方法具有极高的exo-选择性，广泛的底物适用性，极高的收率和原子经济性，并且使用手性催化剂可以实现该反应的非对称合成。后期的结构修饰也预示着，使用该方法可以合成一些列具有全碳四元立体中心的咪唑类底物，为后续方法学研究或药物化学研究提供了帮助。
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