图1. 从减肥植物蝴蝶亚仙人掌提取分离到的部分Gordonosides化合物

1）利用糖环羟基内在活性的不同。伯羟基和位阻较小的仲羟基可以用大位阻的保护基 (如TBDPSCl, TIPSCl, TBSCl, PivCl, TrCl ) 优先保护，而糖环上位阻较大的仲羟基不受影响。对于各个仲羟基的区别，Jiang小组用大位阻的PivCl作为酰化试剂，在低温下实现了某些糖底物的仲羟基的选择性保护[3]。如图2，α型葡萄糖甲苷的2-OH (2a)和α型甘露糖甲苷3-OH (2b)被选择性保护。作者认为PivCl从糖环的侧面进攻羟基，而不是从糖环的上面或者下面进攻，因此邻位有平伏羟基的反应位点比邻位是直立羟基的位点具有更大的位阻，邻位平伏羟基少的羟基被优先酰化。对于α 型的半乳糖甲苷(2c和2d)，2-OH和3-OH邻位有相同数目的平伏羟基和直立羟基，具有相似的位阻，没有选择性，得到1:1的混合物。对于β型葡萄糖硫苷(2e)，三个仲羟基具有相似的位阻，但3-OH被优先酰化，可能由于受到异头位苯硫基的电子效应的影响。Schmidt小组发现可以用RCO-CN作为酰化试剂，改变1,2-顺式羟基的内在选择性，优先酰化位阻较大的直立羟基[4]。

图2. 利用各羟基内在活性差异实现选择性保护

2）锡试剂控制的选择性保护。虽然锡试剂毒性较大，但是实现邻二羟基选择性修饰的可靠方法，被广泛地应用在寡糖的合成中[5]。如图3，锡试剂首先与邻二羟基形成5元环(3b)，然后在亲电试剂的作用下，实现某一羟基选择性的反应。这一方法通常选择性高，底物适用范围广，修饰类型多，可以是酰化、烷基化、硅化、磺酰化和糖苷化等等。

图3. 利用锡试剂实现选择性保护

表1列出了预测选择性的规则：a)1,2-顺式羟基，平伏羟基被优先修饰；b)1,2-反式羟基，且两羟基周围具有相似的位阻环境，选择性比较差；c) 1,2-反式羟基，邻位取代基是直立键的羟基，空间位阻较小，优先被修饰；d) 1,2-顺式或者反式羟基，邻位无取代基的羟基，空间位阻较小，优先被修饰。

表1. 预测选择性的规则

3) 硼催化的选择性保护。Taylor小组发展了有机硼试剂催化的1,2-顺式羟基的选择性修饰[6]。这一方法与锡试剂相似，底物适用范围广泛，选择性高；但相比剧毒的锡试剂，催化量、低毒的硼试剂更被化学工作者喜爱。图4列出了这一方法的部分结果，产率高、选择性好、底物范围广。

图4. 硼催化的选择性保护

4) 过渡金属催化的选择性保护。Dong小组发展了Cu催化的糖环上羟基的选择性保护方法[7]。Cu与糖环上1,2-顺式的氧配位(羟基不是必须的，也可以是羟基醚)，活化其中的一个羟基，实现选择性保护。有意思的是通过改变配体可以在某些底物上改变羟基的选择性。图5列出了这一反应的底物范围，改变配体的手性可以改变核糖2和3位羟基的选择性(5e, 5k)。值得注意的是，当用四甲基乙二胺(TMEDA)替代手性配体时，2-OH被选择性地保护(5l)，而当用(S,S)-Ph-Box做配体时，3-OH被选择性保护(5a)。     

图5. Cu催化的选择性保护的机理和底物范围

Niu组用Cu²⁺作催化剂和Ph-Box作配体，实现了糖环上羟基的选择性芳基化反应(图6)[8]。底物适用范围更广，条件温和。

图6. Cu催化的羟基选择性芳基化

Dong课题组用FeCl₃催化剂实现了1,2-顺式羟基中平伏羟基的选择性酰化反应，底物适用范围广，只需要催化量的廉价的铁催化剂[9](图7)。

图7. Fe³⁺催化的羟基选择性苯甲酰化反应

5) 有机小分子催化的选择性保护。Tan组利用自然界手性氨基酸，经过简单的几步合成光学纯的手性有机小分子催化剂(C1-C4)。催化剂可以与糖环上某个羟基可逆地结合，利用咪唑的碱性活化邻近的羟基，实现该羟基的选择性保护[10]。催化剂的手性可以改变羟基的选择性(图8)。

图8. 咪唑类有机分子催化的选择性保护: 机理和底物

Tang组利用有机催化剂BTM实现了糖环上羟基的选择性保护(图8)[11]。酰化的BTM正离子可以与糖环上富电子氧的孤对电子形成cation-n的相互作用，进而拉近酰基正离子与邻近羟基的距离，实现邻近羟基的选择性保护。通过BTM的手性(R或者S)与糖环的匹配作用，可以实现不同羟基的酰化反应。这一反应机理新颖，选择性好，底物为1,2-反式羟基 (图9)。

图9. BTM催化的羟基选择性保护: 机理和底物

参考书目：

[1].Zhang,S.; Ma, Y.; Li, J.; Ma, J.; Yu, B.; Xie, X. Molecular matchmaking between thepopular weight-loss herbHoodia gordoniiand GPR119, a potential drug target formetabolic disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2014, 111,14571-14576.

[2]. Evtushenko, E. V. Regioselective benzoylation ofglycopyranosides by benzoic anhydride in the presence of Cu(CF₃COO)₂.Carbohydr. Res. 2012, 359, 111-119.

[3]. Card, P. R., G. Fluorinated carbohydrates. 2.Selective fluorination of gluco- and mannopyranosides. Use of 2-D NMR forstructural assignments. J. Org. Chem. 1983, 48, 4734–4743.

[4]. Peng, P.; Linseis, M.; Winter, R. F.; Schmidt, R.R. Regioselective Acylation of Diols and Triols: The Cyanide Effect. J. Am.Chem. Soc. 2016, 138, 6002-6009.

[5]. David, S.; Hanessian, S. Regioselectivemanipulation of hydroxyl groups via organotin derivatives. Tetrahedron 1985,41, 643-663.

[6]. Lee, D.; Taylor, M. S. Borinic Acid-CatalyzedRegioselective Acylation of Carbohydrate Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 2011,133, 3724-3727.

[7]. Chen, I. H.; Kou, K. G.; Le, D. N.; Rathbun, C.M.; Dong, V. M. Recognition and site-selective transformation ofmonosaccharides by using copper(II) catalysis. Chem. Eur. J. 2014,20, 5013-5018.

[8]. Shang, W.; Mou, Z. D.; Tang, H.; Zhang, X.; Liu,J.; Fu, Z.; Niu, D. Site-Selective O-Arylation of Glycosides. Angew.Chem. Int. Ed. 2017, 57,314-318.

[9].Lv, J.; Luo, T.; Zhang, Y.; Pei, Z.*; Dong, H.* Regio/Site-SelectiveBenzoylation of Carbohydrates by Catalytic Amounts of FeCl₃. ACS Omega 2018, 3, 17717−17723

[10]. Sun, X.; Lee, H.; Lee, S.; Tan, K. L. Catalystrecognition of cis-1,2-diols enables site-selective functionalization ofcomplex molecules. Nat. Chem. 2013, 5, 790-795.

[11]. Xiao, G.; Cintron-Rosado, G. A.; Glazier, D. A.;Xi, B.-m.; Liu, C.; Liu, P.; Tang, W. Catalytic Site-Selective Acylation ofCarbohydrates Directed by Cation–n Interaction. J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 4346-4349.

原创 朱玉根 枫林糖话