酮的α位官能团化在{attr}2136{/attr}中一直具有重要地位。在酸或碱的作用下以形成酮的烯醇式作为亲核试剂，与亲电试剂结合。通常为C亲电试剂（羰基），如Adol反应（羟醛缩合）。后来也发展了杂原子的亲电试剂，最终生成酮α位的C-X键。然而这类亲电试剂需要特殊的结构，改变杂原子的氧化态使其变为亲电试剂，且初始试剂的结构不易在最终产物中存活下来。例如N: NBS, R-N=O, R₂N-OH; O: R-N=O, R₂O₂,O₂; S: RS₂等杂原子亲电试剂（图1）。

图1

酮α位的不对称取代是进一步需要做的工作。杂原子作为亲电试剂，酮α位的不对称官能团化，生成每种不同的碳杂原子键都需要通过特定的手性试剂来控制，例如手性胺催化剂，手性磷酸，相转移催化剂等。并且想要通过这样的方法在酮的α位引入羰基化合物也是较困难的。

了解了上述酮α位的不对称取代工作的局限，Hartwig教授研究小组放弃传统的酮α位取代反应的惯性思维（酮作为亲核试剂与亲电试剂反应），试图将酮作为亲电试剂，使其与广泛的杂原子亲核试剂反应，反其道而行。工作的难点在于对酮亲电试剂的设计：作者将酮羰基用烯醇硅醚保护起来，酮α位带有丙烯基的化合物作为前体，通过Ir催化形成Ir烯丙基络合物，使其作为亲电试剂，与胺，醇等亲核试剂反应（图2）。

图2

α,β不饱和酯曾成功作为亲电试剂在Cu催化下与有机金属亲核试剂反应（图2 : J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4690–4691;  J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 49, 15604-15605），其α位碳上H原子的酸性较酮更弱，不易发生Michael加成。

图3

然而，具有类似结构的α,β不饱和酮常与亲核试剂发生Michael加成，这一副反应为α,β不饱和酮的不对称官能团化工作带来一些困难（图4）。α,β不饱和酮2a在Ir催化的条件下与苄胺主要生成Michael加成的产物，没有得到目标产物3a。将羰基变为烯醇三甲基硅醚4a，也没能得到目标产物5a，三甲基硅-氧键容易断开，回到酮式，进而发生Michael加成副反应。

图4

作者将三甲基硅换成位阻更大的二甲基叔丁基硅基（TBS），发现TBS保护基能在反应中存活，并且能得到目标产物（图5）。产率中等，具有良好的化学选择性（支链和直链产物）和优秀的对映选择性。

图5

基于上述条件，作者对浓度进行了筛选，得到了最优的浓度及胺的当量，得到了良好的分离收率，化学选择性和大于99%的ee值（SI，图6）。

图6

作者考察了以胺为亲核试剂，酮衍生物烯醇硅醚的底物普适性（图7，7a-j），反应适用于烷基烯醇硅醚，带有双键，-F，-CF₃等官能团也能较好地参与反应。接着考察了亲核试剂胺的种类（7k-7y），大部分产物都能保持良好至优秀的化学选择性。当用手性胺时，产物仍能很好得保持两个手性中心，具有较高的dr值。值得提到的是，氨基酸，氨基醇，多肽等具有生物活性的结构也能成功得在产物中保留（8a-e），使得该方法更具有意义。

图7

接着考察了O,S杂原子，C原子作为亲核试剂的普适性（图8）。例如α-手性苯氧基醚一类结构是天然产物和生物活性分子中的常见结构（9a-h），或是α-手性苯硫基的羰基化合物是合成天然产物和药物的重要中间体（10a-l），这些结构都能较好地适用于该反应。它们具有良好的收率和化学选择性，和优秀的ee值。也为α位羰基化合物形成C-C键提供了一种新的高效的方式（11a-i）。

图8

为了更好地实现这一方法的作用，作者以此做了一些转化和应用（图9）。首先扩大了反应规模得到化合物7e，产率和ee值仍保持较好。将TBS脱保护后合成酮羰基，端位双键也可以继续进行还原，硼氢化等转化（12-14）。或者是将N上的H取代成α,β不饱和酮（15），进行后续RCM（关环复分解）反应，TBS拖保护生成化合物17。接着还对其他杂原子，C原子的产物进行了转化（18-20）。

图9

总结：该工作发展了一种新颖的，适用性广泛的方法构建羰基α位C-N，C-O，C-S，C-C键。该方法与传统羰基α位取代反应恰好相反，酮以烯醇硅醚的形式保护，在酮的α位形成Ir烯丙基络合物，以之作为亲电试剂，和广泛的杂原子亲核试剂（1,2级胺，酚，苯基硫醇等）高效地生成产率，化学选择性，对映选择性都较高的羰基α位取代的产物，反应结束后可将TBS保护基团脱去，生成酮。提供了一种更高效的方式在羰基α位构建C-X键。局限：C-O，C-S键局限于苯环上的O，S原子。

https://doi.org/10.1038/s41557-018-0165-x