过渡金属催化的酮的不对称氢化是合成光学活性醇的最直接方法，并且已经开发出多种有效的手性催化剂用于芳族酮的氢化。迄今为止，具有两个空间相似烷基的酮的不对称氢化仍然是一个挑战。最近，南开大学周其林/朱守非团队开发了铱催化的不饱和羧酸的高度不对称加氢方法，并通过分离关键中间体和密度泛函理论（DFT）计算确定了羧基与催化剂协同导向C=C键的氢化。受此启发，通过羧基导向策略可将脂肪族酮酸氢化还原为手性脂肪族羟基酸（Figure 1）。目前，已知的催化剂对脂肪族酮酸底物的不对称氢化效果较差。近日，周其林/朱守非团队开发了一种铱催化下羧基导向的脂肪族酮酸的对映选择性氢化方法，该成果发表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c02142）。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以4-氧戊酸（1a）为模型底物考察了各种手性铱/螺膦-噁唑啉催化剂（Ir-SIPHOX，4，Table 1）。其中，含有α-萘苄基取代基的催化剂(Sa,S)-4e效果最佳（100%转化率，93% ee）；将溶剂从甲醇变为异丙醇会使对映选择性降低，THF中转化率<5%；对于碱，三乙胺比Cs2CO3具有更高的转化率和对映选择性。
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在最佳反应条件下，作者将各种脂肪族γ-酮酸氢化为γ-羟基酸，然后环化生成γ-内酯（Figure 2）。与γ-酮酸的羰基碳连接的烷基（R）的性质对收率和对映选择性基本没有影响，该反应可以耐受苄氧基、酯基或内式烯烃等基团，含酯基底物的高对映选择性表明催化剂在酯和羧基之间能有效区分。上述催化体系对羰基和羧基之间的碳链长度高度敏感，β,δ,ε-酮酸的氢化反应效率差。此外，该反应可以克级规模进行，并具有良好的收率和ee值。
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氢化产物γ-内酯是合成香精、信息素和药物的重要砌块，内酯3的反应证明了作者开发的不对称氢化方法对构建生物活性分子具有潜在效用（Figure 3）。
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尽管钌催化的酮的不对称氢化反应机理已有报道，但对铱催化的酮的氢化机理尚未充分探索。因此，作者尝试通过实验阐明Ir-SIPHOX催化的羧基导向不对称氢化的反应机理。由(Sa,S)-4e催化的4-氧代戊酸甲酯（5）的氢化的对映选择性低（Figure 4a），而含其他导向基团（如酰胺、脲和氰基）的底物的氢化也不理想，表明底物1的羧基在控制氢化反应的对映选择性中起关键作用。当1a用D2氢化时，产物中羟基的β-位的氘代较低（15％ D，Figure 4b），表明氢化主要通过羰基中间体进行。接下来，作者通过实验分离得到反应中间体二氢化铱6以及羧基桥连的二铱中间体7（Figure 4c）。65 °C下，用1atm H2处理中间体7产生络合物8（Figure 4c），表明H2的存在对该转化是必要的。此外，络合物7可用作γ-酮酸氢化的催化剂前体，与预催化剂4a效果类似（Figure 4d）。上述实验结果表明，二铱中间体是热力学稳定的，并且是活性催化剂的静息状态。
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为了深入了解反应机理，作者对4-氧代戊酸与(Sa,S)-4e的二氢化铱配合物之间的反应进行了DFT计算（Figure 5）。作者计算了构型决定步骤（即将IntA转化为IntE；Figure 5a）。从IntA来看，氢化物有两种可能的迁移途径：R途径和S途径，并且两者通过不同的羰基配位模型（IntCR和IntCS）进行。过渡态TSDR的计算能量比过渡态TSDS的计算能量低2.3 kcal/mol，表明该反应使R产物更具优势，这与实验结果一致。两个过渡态之间的能量差可能归因于氢化物与配体的α-萘基甲基氢原子之间的相互作用，其对于对映体控制至关重要。接下来，作者计算了催化剂再生过程的吉布斯能分布，涉及IntER的直接氢解、甲醇解以及通过Ir(V)中间体的还原消除。其中，H-H复分解及后续去质子化最有可能发生。由于反应条件呈弱酸性，IntER易被质子化生成IntFR（Figure 5b）。H2的配位将形成中间体IntGR1，其经过渡态TSHR1进行H-H复分解得到中间体IntIR，然后去质子化生成中间体IntJR。相反，中间IntGR2的形成将为H-H复分解提供更高的能垒。最后，通过IntJR和酮底物之间的配体交换再生IntAR。DFT计算表明，羧基不仅在构型决定步骤中导向氢化物迁移插入到酮基中，还可以通过H-H复分解促进活性中间体的再生。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者提出了氢化反应的可能催化循环（Figure 6）：首先，γ-酮基羧酸酯和Ir(III) 6络合得到二氢化铱IntAR，其通过将Ir-H迁移插入酮基产生中间体IntER，再质子化生成中间体IntFR。该中间体与H2进行进行羧基介导的反应，再去质子化得到中间体IntJR，然后与底物进行配体交换得到产物，并再生二氢化铱配合物IntAR。产物的羧基也可以作为桥联配体形成二铱配合物8，用作静息催化剂。羧基的螯合使氢化物向酮基的迁移更具对映选择性，并且在催化剂再生过程中促进了H-H复分解反应。
（图片来源：ACS Catal.）
周其林/朱守非团队开发了一种铱催化下羧基导向的脂肪族酮酸的对映选择性氢化方法。在手性螺铱配合物催化下，γ-酮酸被氢化得到高对映选择性的手性γ-羟基酸。通过机理研究发现，底物的羧基作为导向基团控制氢迁移的方向并确保高对映体选择性。
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