硒-硫脲质子酸催化剂促进胺和α，β-不饱和酯的不对称共轭加成

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β-氨基酸在自然界中的普遍存在以及该结构基序在药物研发中的实用性激发了许多合成方法的发展。特别期望的是以催化对映选择性方式促进获得β-氨基酸衍生物的方法。本文，作者认为，通过双功能有机催化可以成功实现未活化的α，β-不饱和酯和碱性胺亲核试剂的富有挑战性的底物结合。具体地，设想了具有电子缺陷的硫脲官能团的有机催化剂，以通过氢键与羰基氧键合来活化α，β-不饱和酯底物。这种相互作用已在X射线晶体结构中观察到。催化剂上的质子碱性/ 氢键受体位点可用于同时活化胺亲核试剂。因此，所得产物的绝对立体化学将由HB相互作用网络控制。

首先，作者用哌啶和巴豆酸苄酯在甲苯中对催化剂进行了测试。在没有任何催化剂参与的情况下，产率为50%。著名的双功能催化剂1a，1b，1c，1d都加快了反应历程，但是反应的对映选择性很低。含有额外的溴取代基以进一步提高芳基取代基的吸电子特性的催化剂1o表现出更好的效果，尽管它不完全溶解，产率为93%，ee值为76%，通过缩小底物浓度，该反应的对映选择性有所提高，但产率会略微降低。对反应参数和1q催化剂进行了进一步评估，该催化剂在-10°C下以10 mol％的载量提供了产率为90％和ee为93％的产物2a。

图 1

接着，作者又拓展了底物范围。一系列环胺参与反应，提供了具有良好甚至优异的对映选择性水平的产物2。对甲氧基苄胺（一种代表性的伯胺）参与反应，得到了产物2产率和对映选择性都有下降。无环仲胺，例如二乙胺和N-苄基甲基胺，即使在室温下进行数天的反应，其转化率也较差。α-支化伯胺（例如苯甲基胺）即使在40°C的温度下也无法进行共轭添加。

图 2

为了解释环状胺动力学拆分，作者以2-苯基哌啶为模型底物，商用丙烯酸苄酯被确定为合适的拆分剂。催化剂1q促进了许多2-芳基哌啶和相关底物的动力学拆分，具有良好至极好的选择性。对未反应的原料进行原位Boc保护，以促进产物分离和因子分析。

图 3

他们认为该催化循环包括：（1）酯与催化剂形成氢键而被激活；（2）胺与该配合物进行共轭加成形成C-N键；（3a）两性离子烯醇中间体（2azwit）的直接C质子化反应，形成N质子化的β-氨基酯（2aprot），随后将其脱质子化以生成产物2a并再生催化剂1q，或者（3b）2azwit经历分子内质子转移形成2aenol，然后互变异构化生成2a并再生1q。

图 4

为了了解对映选择性的起源，作者决定使用密度泛函理论（DFT）计算来模拟1q催化的哌啶和巴豆酸苄酯反应中的立体中心形成步骤。他们确定了导致2a_zwit——R-TS_C-N和S-TS_C-N的对映异构体的最低能级C-N键形成过渡结构。S-TS_C-N中双氢键相互作用稍强，使其能量低于R-TS_C-N，在-10°C时预计ee值为55％（S）。这与93％（R）的实验ee值不一致。

图 5

由于对C-N键形成结构进行广泛的过渡态搜索会导致对映体选择性的错误预测，因此作者认为速率和对映体确定步骤发生在立体中心形成步骤之后。¹³C KIE表明（图 6），通过分析α-碳质子化步骤的对映体过渡态，可以最好地理解对映体选择性的起源。在催化剂上没有更酸性的质子或体系中没有外部质子酸酸的情况下，作者认为一种硫脲NHs最有可能参与α质子化事件（图 7）。尽管分子内质子从2azwit的N到O转移到2aenol的过程很容易，但随后的催化剂介导的2aenol到2a的互变异构化的能量却很高。

图 6

图 7

分子内质子转移/互变异构途径的不可及性使作者将研究转向作为速率和对映体选择性确定步骤的催化剂介导的C质子化。在催化剂介导的直接α-C质子化的对映体过渡态的稳定相互作用中，这些差异导致R-TS_C-prot的自由能比S-TS_C-prot低1.9 kcal / mol。这对应于-10°C时的预计95％ee（R），与实验观察到的93％ee（R）刚好一致。作为对实验KIE进行定量解释的关键步骤，作者从成比例的振动频率预测¹³C KIE，与所有碳的实验KIE都非常吻合（图 9）。