化学定制合成网 > 原创知识 > Jacobsen课题组JACS：双硫脲催化的β-呋喃糖苷化反应
含1,2-顺式呋喃糖苷键的呋喃糖苷在多种生物活性寡糖或多糖中被发现，但是较吡喃糖的1,2-顺式糖苷化而言，呋喃糖灵活的构象特征及电子性质使其在糖苷化过程中生成的氧鎓离子更易通过S N 1历程反应 。同时，呋喃糖异头位取代基具有更快的差向异构化速率，使受体对单一异头物的取代反应更加困难（Figure 1-A）。构建1,2-顺式呋喃糖苷键的传统方法包括分子内苷元释放，生成固定构象的氧鎓离子及选择性2,3-脱水糖的开环反应，但这些方法需引入特定的保护基，不具通用性。受糖苷生源合成途径启发，美国哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授 设计了一种双硫脲催化剂 并将其用于吡喃糖膦酸酯给体的β-糖苷化反应，最近他们尝试将该催化体系引入到呋喃糖的β-糖苷化反应中（Figure 1-B）。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.0c00335）。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
作者首先对离去基团进行了筛选（Figure 2）。以双硫脲催化剂4a 活化不同的阿拉伯糖给体1a -c ，使其与半乳糖受体进行糖苷化反应。作者发现，α-环膦酸酯1c 能以94%的产率及11:1的β-选择性完成糖苷化;加入分子筛能从反应体系中除去对立体选择性产生不利影响的膦酸。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
作者随后对双硫脲进行改造以得到适用于二级羟基受体的催化剂（Table 1）。以4a 为催化剂时，尽管反应的立体选择性可以接受，但其速率大大降低。以ent-4a 为催化剂，选择性及收率均有下降。在双硫脲催化剂中引入甲基或改变吡咯烷氟苯的构型对反应效率无影响。最后，作者发现移除底部吡咯烷的氟苯同时保留顶部吡咯烷甲基的双硫脲4f 是最优的催化剂。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
接下来，作者进一步对催化剂顶部吡咯烷的芳环取代基进行调整（Table 2-A），发现2-萘基取代的催化剂4i 能得到最优的选择性及收率。通过一系列对照实验，作者发现双硫脲骨架、适当的取代基以及催化剂的构型对反应均有影响（Table 2-B）。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
作者随后进行了底物扩展 （Table 3）。一级醇、二级醇，富电子呋喃糖及吡喃糖的一级羟基、二级羟基以及氨基酸酯羟基均能发生反应，以优异的收率及β-选择性得到糖苷化产物。阿拉伯糖2位羟基也能顺利发生反应以构建天然存在的β-1,2-阿拉伯糖苷。作者同时进行了TMSOTf促进的糖苷化反应，较路易斯酸促进而言，双硫脲催化的β-阿拉伯糖苷化反应的立体选择性均有不同程度提高。但是，该反应存在一定缺陷，甘露糖的2位、4位羟基无法发生反应，全乙酰化 葡萄糖α-甲苷6位羟基生成α-构型为主的产物，证明该反应依赖于较高活性的受体羟基。作者通过X射线单晶衍射确定了生成糖苷键的构型，由糖苷3r 可知，阿拉伯糖为 1 E构象，异头位羟基处于伪直立键上（Figure 3）。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
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作者随后对给体进行了扩展（Table 4）。给体5a 和5b 分别在4i 及ent -4i 催化下以优异的收率及立体选择性得到糖苷化产物6a 及6b 。2-脱氧-2-氟阿拉伯糖给体需要在较高温度下活化，以中等选择性得到β-糖苷，这可能是因为升温及部分氟邻基参与的结果。同时，作者尝试了作为D-阿拉伯糖差向异构体的L-来苏糖、D-核糖以及D-木糖给体的糖苷化反应。在ent- 4i 催化下，来苏糖及核糖能得到1,2-顺式糖苷化产物；而在4i 催化下，木糖仅能以较高选择性得到1,2-反式糖苷化产物。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
为探明反应机理，作者首先对给体异头位构型的影响进行研究（Table 5）。以异头位混合物的阿拉伯糖及核糖进行反应时，反应的立体选择性均有下降，证明在某种程度上该反应是立体专一的，而木糖给体的异头位构型纯度对反应结果影响不大。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
作者进一步进行了反应进程分析（Figure 4）。对1c 与2b 反应的时间曲线进行分析，作者发现，在反应中，1c 经历了异头位差向异构化，证明该催化体系可以活化两种构型的给体，生成构型反转的产物。糖苷化速率远高于差向异构化速率，为反应的高立体选择性提供了保障。而活化木糖给体时，作者观察到了给体异头位纯度的下降以及糖苷化产物异头位纯度的上升，这可能由于硫脲体系能够选择性活化稳定性较低的α-给体。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
动力学分析揭示出双硫脲催化剂能加速糖苷化与异头位的差向异构化，受体浓度会影响糖苷化反应速率，这与双硫脲催化、受体参与的异头位膦酸酯的类S N 2历程是一致的。作者通过 31 P核磁 确证催化剂与给体通过氢键相互作用形成了静息态 。离去的膦酸能够与双硫脲催化剂络合，降低糖苷化反应的速率，也会加速异头位差向异构化速率，而加入分子筛能够及时从反应体系中除去膦酸，因此能显著提升反应的立体选择性。 作者基于上述事实提出了可能的反应机理（Scheme 1）。其中，催化剂与给体通过氢键相互作用形成的静息态中间体I-7 会经历立体专一决速的类S N 2反应生成β-糖苷化产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授 设计了一种双硫脲催化剂并将其应用于呋喃糖环磷酸酯给体的糖苷化反应。该反应无需借助特定的保护基即可顺利与多种受体反应，以高收率、高选择性生成1,2-顺式糖苷。通过机理研究，作者发现该反应可能经历了催化剂-给体静息态与受体的类SN 2过程，这为发展新型的S N 2糖苷化反应提供了理论指导和技术支撑。
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