方法学｜Pd催化偕二烷基C-H活化环丙烷化

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引言

环丙烷是一个重要的分子结构，在生物活性分子中大量存在。环丙烷环可以通过降低活性物质的亲脂性、提高其代谢稳定性或改变其耐酸性来改善活性物质的药理性质。因此，该结构对药物分子的药效活性、药代动力学性质、脂水分配系数等方面都存在重要影响。

所以，人们开发了大量的方法用于合成环丙烷。

但是，目前还没有报道分子内偕二烷基两个C-H键之间直接偶联，制备相应的环丙烷衍生物。显而易见的，该方法具有简洁、高效、直接、便利等优点。

瑞士巴塞尔大学化学系的Olivier Baudoin教授和法国Oril Industrie的Alexandre Le Flohic团队合作，开发了金属钯催化芳基偕二烷基C(sp3)-H活化直接环丙烷化的方法。


该成果以Article形式发表在J. Am. Chem. Soc.
DIO：10.1021/jacs.0c05887


研究课题来源

根据Dyker的人研究成果可知，烷基钯中间体可以经历一系列的转化，包括：b-H消除生成烯烃，硼酸或者芳胺淬灭，分子内脱芳香化，和制备螺环化合物等。
最近，作者研究发现有机钯物质，还可以经历C(sp3)-H键的裂解，生成含氧或者含氮杂环化合物。
依据报道的研究成果与自己研究过程中的发现，作者深入研究该反应的机理，并将其用于制备环丙烷。

该工作来源于作者早期研究Pd0催化C(sp3)-H活化制备苯并环丁烷。

图片来自 JACS

开始，使用碳酸钾（K2CO3）作为碱，进行1a分子内C-H芳基化，结果只观测到单一C-H活化的产物——苯并环丁烷产物2a（yield 46%）。当使用三甲基乙酸钾（KOPiv）代替碳酸盐时，反应的选择性发生了完全的改变，反应后没有生成苯并环丁烷2a，得到的主产物为环丙烷化合物3a（yield 75%）。随后，作者使用三叔丁基膦（tBu3P）代替四(三苯基)膦，结果主产物以苯并环丁烷2a为主，该结果表明膦配体对该反应的选择性具有重要影响。

反应历程DFT计算

基于反应研究结果，以及Martin团队研究的启发，作者通过计量化学实验，重新研究了该反应的机理。
反应经历的中间体过程及其能量态情况展现如下图所示：
图片来自 JACS
1）芳基溴1b与Pd(PPh3)4发生氧化加成，生成化合物A，随后溴与三甲基乙酰基（PivO）进行交换，生成配合物B1
2）配合物B1与B2处于一个平衡态中，随后经过碱辅助的C(sp3)-H活化，通过协同的金属去质子化机理，生成五元环钯中间体C1
3）中间体C1经历还原消除过程，则生成苯并环丁烷化合物2b
4）中间体C1与三甲基乙酸作用，转化为烷基钯配合物D1，从化合物B1C1D1的过程，结果表现为1,4-Pd迁移过程。
5）中间体D1经历第二次碱辅助的C(sp3)-H活化，形成罕见的四元环钯中间体E1（该中间体此前由Martin提出过），最后经历还原消除过程，生成环丙烷化合物3b

反应机理研究

作者对反应历程步骤进行了分步研究：

图片来自 JACS

在四(三苯基)膦钯作用下，60 oC时芳基溴化物没有发生转化，提高温度至80 oC时，仅获得26%的氧化加成物A，最后提高反应温度至120 oC时，仍有20%原料剩余，最终分离获得72%的配合物A。该化合物的立体结构经过X-射线单晶衍射进行了确证。

图片来自 JACS

化合物A在碳酸钾（K2CO3）存在下，加热至100oC，可以获得65%的苯并环丁烷2b。接下来，使用三甲基乙酸钾（KOPiv）代替碳酸钾时，随着反应温度的提高，环丙烷化合物3b的产率也提高，在100oC时，收率达到80%。

图片来自 JACS

化合物B1可以分离出来，分别在80oC和100oC进行加热，结果生成了化合物D1和环丙烷3b，并且高温有利于环丙烷产率的提升。

作者同样对化合物D1在不同温度和条件下进行探索，结果主要生成B2和3b，这些结果表明，有机钯化合物的稳定性顺序为：B1> B2> D1> C1。同时，经过DFT计算，证明四元环钯化合物E1稳定性较五元环异构体C1差7 Kcal/mol。

图片来自 JACS

作者还制备了已知稳定的五元环C2化合物，并研究了该化合物在不同反应条件下的反应情况，结果在两当量三苯基膦存在下，主要获得苯并环丁烷化合物2b；额外添加三甲基乙酸和三甲基乙酸钾后，反应生成了D1、B1和3b，低温时（20oC）以化合物D1为主，反应温度升高至80oC时，主产物变为双三苯基膦配位化合物B1，当进一步提升反应温度至100oC，则单一地获得环丙烷化产物3b。


图片来自 JACS



适用范围研究

根据上述机理研究，邻叔丁基芳基溴或邻叔丁基芳基三氟甲磺酸酯，使用10 mol%的Pd(PPh3)4和2当量的三甲基乙酸钾，在甲苯中加热至120oC，即可制备环丙烷3b。当使用三氟甲磺酸酯前体时，分离收率达到72%。对于功能化的环丙烷化合物，加热至140oC可以保证底物完全转化。

随后，作者对该反应底物适用范围进行探索：

图片来自 JACS

研究结果表明，底物存在脂基（3a, 3c）、酰胺（3d）、保护的氨基（3e）、保护的醇（3i, 3m），在优化条件下，都能够获得优良收率的环丙烷化合物。并且，底物3a可以进行克级反应。

当季碳位置连接长烷基链（底物2f）时，除了生成环丙烷化合物（3f），还有部分b-H消除的烯烃化合物（4f）。由此可知，该反应在季碳存在长烷基链时，会发生竞争性的b-H消除反应，导致期望环丙烷化合物收率降低。

芳香环上存在各种给电子取代基（甲氧基3g-i，亚甲基二氧基3j，或TIPSO基3k），拉电子基团（氟3l、3m、3o，硝基3n，三氟甲基3p），反应都具有良好的容忍性，收率范围从65-81%。并且，当该方法还可以用于制备吡啶环丙烷3q，表明杂环化合物也适用于该反应。

芳香环上存在取代基及其位阻，对该反应的影响较小。值得注意的是，底物2u经历两个环丙烷化过程，以92%的收率制备双环丙烷的化合物3u

该方法还能够用于构建三取代的环丙烷化合物（3aa-ae），收率从中等至优秀水平（45-86%），并且产物具有一定的非对应选择性（dr从2:1至9:1）


作者还将该方法用于环丙烷稠合内酯或内酰胺类型化合物的合成：

图片来自 JACS

研究发现，α-季碳类型底物，除了生成环丙烷化合物外，主要产物为发生β-H消除的烯烃类型化合物。

当使用β-季碳类型底物时，由于反应过程不利于β-H消除，主产物为环丙烷并环化合物。


方法在全合成中的应用

最后，作者还将该方法用于结构复杂分子Lemborexant 11(Dayvigo®)的全合成中，开发了一条简便的合成方法：

图片来自 JACS

以商品化的2-溴-5-氟苯乙酸为底物，先用硫酸催化在甲醇中进行羧基甲酯化，随后分别通过LDA引入甲基，LiHMDS引入烯丙基，构建季碳化合物13，三步总收率72%。

接着使用DIBAL-H将羧酸甲酯还原为醇，再在三氯化钌（RuCl3）催化下，经高碘酸钠氧化酯化，两步收率82%，制备得到内酯9e。

随后，使用开发的Pd催化环丙烷化方法，顺利将化合物9e进行环丙烷化转化为稠环10e

最后，依次通过内酯胺解开环酰胺化、Mitsunobu反应醚化，完成了目标化合物Lemborexant11的全合成制备。


评述

在2006年，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Institutes）的余金权团队开发了一个两步法环丙烷化方法：首先，通过Pd(II)催化恶唑啉上偕二烷基的C(sp3)-H活化二碘代化，随后经历过氧化引发的自由基环化过程，制备相应的环丙烷化合物。

此外，通过多米诺反应构建环丙烷也是较多报道的方法。其中有烯烃先经历碳钯化生成四元环钯中间体化合物，随后在经历C(sp3)-H活化，生成环丙烷。

本文报道的方法，通过钯催化偕二甲基或一个甲基与活化的亚甲基之间C-H活化偶联，经过一步法制备环丙烷化合物，该方法为业内首创。


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