铜催化选择性芳胺化不对称合成N-C轴手性化合物

轴手性在一系列天然产物、活性生物分子、特殊的手性配体和复杂材料中起重要作用。数十年来，这个领域的不对称有机合成一直由两个芳基或芳基-杂芳基之间的轴手性所控制。然而，近年来，由于N-C键的有限旋转而引起的异构体现象在药物设计方面有很好的应用从而引起了越来越多的关注。此外，N-C轴手性化合物的应用还涉及到农业化学，开发新型手性配体的不对称催化及材料科学等领域。然而，N-C轴手性分子的对映选择性合成仍然存在很大的不足，目前最有效方法主要是基于对已经存在的N-C键进行选择性立体转化，包括去甲基化反应，苯胺衍生物的N-官能化，胺前体环加成反应构建芳香环及N-Ar的C-H功能化。相比之下，金属催化立体选择性芳胺化反应合成N-C轴手性分子的方法虽然是目前最具吸引力的反合成方法，但仍是前所未有的，面临着巨大的挑战。实际上，例如Buchwald-Hartwig和Ullmann偶联均对偶合体的空间位阻较敏感，因此通常需要较高的反应温度来促进仲胺和邻位取代的芳基之间的键形成。因此，在保证分子间的空间要求与促进N-C偶联所必需的反应条件之间存在明显的拮抗作用，致使对映选择性Buchwald-Hartwig或Ullmann偶联仍然是未解决的挑战。本文中，作者报道了一种独特的合成解决方案，它可以克服这一难题并为对映选择性的Ullmann型N-芳构化打开大门。

作者根据最近设计的非对映选择性转化以及Suna关于碘激活的偶联的研究。作者假设使用高活性芳基化剂时，在温和的反应条件下可以发生铜催化的ullmann型反应，例如高价碘及精心挑选的手性配体结合。在此基础上，作者利用Cu(I)催化剂和BOX(双恶唑啉)配体，探索了带有配位基团的不对称异戊基-芳基碘酮1和吲哚林2的非对称的偶联反应。在筛选了一系列不同取代基的1以及不同取代基的的BOX配体以后，作者最终确定了最佳的反应条件，Cu(MeCN)₄BF₄作为催化剂，L₂为配体，三乙胺作为碱，三氟化硼乙醚添加剂，二氯甲烷/二甲亚砜=4:1作为溶剂，室温反应18小时，76%的产率，99 er值。

在得到最佳反应条件之后，作者首先考察了吲哚的普适性，吲哚啉的7位连有Me, Et, Br,Cl, OMe等取代基均具有较好的产率，以及较高的er值。化合物（aR）-5的单晶X-ray结构，确定了化合物的绝对构型。除此之外，吲哚啉上联有多取代的官能团时，也具有较好的反应效果。例如，二取代的8和9，以及三取代的10和11。

接下来，作者考察了芳基碘化物中芳基上不同的官能团，三取代的芳基碘化物均具有较好的产率以及较高的er值。此外。二取代的芳基碘化物也能很好的适应该反应，例如二位是Me, Cl, CF₃O等官能团均能较好的兼容。

为了进一步描述生成的N-C轴，选取的几个例子进行了旋转势垒的测量。数据清楚地表明，增加吲哚啉C₇位置上华能团的位阻可以增加化合物的活性。溴原子相对于位阻更大的甲基导致ΔG^⋕明显提高，27.5 kcal / mol的3h高于29.7 kcal /mol的5。3h相对于15具有较小的ΔG⋕差别，这表明电子效应相对于位阻效应影响较小。然而，15的对映选择性降低可能由于二氢吲哚上的OMe取代基和二氢吲哚之间存在弱相互作用使催化循环中的确定立体选择性的中间体不稳定所导致。化合物16具有较高的旋转势垒ΔG^⋕=31 kcal / mol，说明该分子即使在较高的温度下也能长时间保持稳定。

作者对新合成的C-N轴手性化合物后期功能化进一步表明该方法的重要性，在标准方案下，对化合物进行大规模和成（1.95 mmol），产物的质量为470 mg，收率为64%，对映体总选择性不变。随后，化合物5在DDQ氧化为轴手性化合物24，产率为99%，95:5 er值。其进一步在TBHP，Cu(OAc)₂条件下进一步氧化为化合物25。另外，化合物5可以Boc保护，以及脱保护氧化为羧基，产率66%，90:10 er值。

随后，作者对机理进行研究。通过非线性效应（NLE）研究发现， Cu催化的转化具有非常强的扩增效应，当手性配体具有6％ee，获得轴手性化合物的手性为46%。并且获得几乎对映纯的产品（92％的ee），只需要20％ee的配体。这种重要的扩增效应清楚地表明形成了复杂的（Cu-L₂）_n金属物种，同手性物种表现出高度增加的反应性。此外，对该反应的动力学研究表明，初始反应速率非常快。事实上，在1分钟内，以33%的分离产率得到3h，7分钟时3h的收率为50%。然而，在达到50%的转化率后，转化速率急剧下降。反应时间为3h，收率可达66%，76%的最佳反应时间为18 h。

作者提出了可能循环机理，（1）生成常见的Cu(BOX)₂络合物A，（2）和化合物1h氧化加成，增强Cu--酰胺配位，并且快速解离一个BOX配体，（3）和化合物胺（2h）偶联，(4)还原消除得到预期的轴向手性化合物。或者，胺的初始配位到CuBOX络合物随后的氧化加成也是有可能。

综上所述，作者报道了第一个金属催化的N -芳基化合成N-C轴手性化合物的例子。使用各种高价碘偶联剂可以使铜催化的受阻偶联在室温下发生，从而保证了产物良好的立体选择性。该方法有效地提供了一系列N-C异构化合物，以及制药工业需要的分子。此外，初步的力学研究表明，反应具有非线性放大和非常快的反应初始速率。