芳胺作为一类重要的结构基团，广泛存在于多种天然产物和药物的分子结构中。通常芳烃胺化涉及多步连续反应，苛刻的试剂、重排、反应中间体，或强缺电子芳烃的替代亲核取代，因此他们可以被以下这两种反应所取代：过渡金属介导与预官能化底物的交叉偶联反应以及芳基阴离子与亲电胺化试剂的反应。 
代表性的含有苯胺片段的药物分子结构
近年来，包括胺化在内的C-H直接官能化由于扩大了反应范围，提高反应效率，受到广泛的关注。芳香C-H键通常具有相似的反应性，为了解决芳香C-H键选择性问题，可以通过引入导向基团（DGs）以实现C-H官能化。C-H官能化主要得到靠近导向基团或导向基团邻位的区域选择性产物，由于空间和立体影响，间位选择性的C-H功能化的扩展具有一定的挑战性。直到2016年余金权等人首次实现了定向的间位选择C-H芳烃胺化。但是由于需要高温，反应时间长，导向基团脱去困难，限制其在合成中的应用。
Figure 1：The Work of Yu
基于此前的研究，作者设想利用弱碱性吡啶介导的芳香亲电（SEAr）胺化方法来实现间位C-H胺化（Figure 2）。近日，德克萨斯大学达拉斯西南医学中心(达拉斯) John R. Falck教授报道了操作简单，在惰性气体的保护下，FeCl3催化吡啶甲酸介导的间位选择性苄基NH2胺化。
相关成果发表在化学领域知名学术期刊《J. Am. Chem. Soc.》上
首先以1作为模板底物，筛选常用的过渡金属催化剂和亲电胺化试剂，确定FeCl3和市售的HOSA（羟胺-O-磺酸）为最佳组合。粗反应混合物的光谱分析表明在三种区域异构产物中，只存在间位胺化的产物2（≥99% ，1H/13C NMR测定）。作者以FeCl3（5 mmol%）作催化剂，HOSA/Et3N各2当量较5当量产率高（72%产率）。之后作者筛选了有机和无机碱、溶剂以及常用的导向基团，发现以FeCl3（5 mmol%）作催化剂，HOSA和Et3N各2当量，HFIP作溶剂为最优反应条件（Table 1）。产物2的吡啶甲酸基团可以在K2CO3的MeOH/H2O (10:1)溶液中脱去，以81%的产率生成3-氨基苄醇。
确立最佳反应条件后，作者用一些代表性的吡啶甲酸苄酯来确定反应的范围。当苯环上存在一个或两个邻对位定位基，吡啶甲酸介导的亲电胺化反应依然不受限制，因为它可能与芳香π-体系的直接加成有关（3，4a,b，5）。4-甲氧基取代加合物6在6小时内快速生成，可能是由于强给电子取代基对SEAr官能化的影响。苄基位上的取代基也具有较好的容忍性（7，8a,b），且取代基对两种区域异构体产物的比例具有影响较小（4a,b vs. 8a,b）。对于具有一个或两个吸电子基的芳环（11，12，13，14，16），需要加热到40℃才能反应（Table 2a）。吡啶甲酸苯乙酯则生成间位/对位的两种产物，其中对位产物更多（17a,b），而对于吡啶甲酸苯丙酯，间位/对位异构体的分布趋于相等（18a,b），但需要加热至40℃，作者推测该酯和吡啶酸盐对FeCl3的催化双齿结合是无效的（Table 2b）。为验证此方法在后期分子和药物中的实用性，作者合成了几种多环和多官能化合物（19a,b，20a,b，21a,b，22，23）。Table 2. Directed C-H meta-Amination of Picolinates
作者进行了一系列的对照试验来探究该反应的机制，发现吡啶甲酸苄酯和FeCl3在该反应中至关重要，若缺少或被Rh2(esp)2, Cu(OTf)2, 和FeSO4等代替，则反应无法发生或产率极低。若加入自由基阻断剂TEMPO,则反应物的产率降低至41%，但此反应是否是自由基机理需要进一步探究（Scheme 1）。Scheme 1. Control Experiments
之后又进行了同位素动力学实验，将等量原料1和2,3,4,5,6位氘代的吡啶甲酸苄酯与限量的HOSA/Et3N（0.5当量）反应，KH/KD 比为 1，因此推测C-H键的断裂不是决速步骤，排除有机金属的C-H活化路径（Scheme 2）。Scheme 2. Kinetic Isotope Effect Study
另一种可能的反应中间体是直接从吡啶甲酸氮的HOSA胺化反应或在铁催化剂的协助下原位产生的N-氨基吡啶鎓盐（中间体24），但是中间体24在反应条件下，并没有得到胺化的芳烃（Scheme 3）。在剩余其他三种可能的机制中，亲电子芳香取代（SEAr）途径是和表二中的区域选择性以及同位素动力学实验最相符的路径。
小 结：John R. Falck课题组利用吡啶甲酸作为导向基团，在FeCl3的催化下通过亲电子芳香取代实现了间位选择性的芳烃NH2胺化，该方法操作简便，条件温和，可用于多官能和后期分子的修饰，促进Fe催化C-H官能化的发展。
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