氨基的保护和脱除是有机合成中常用的策略,  在药物、天然产物等研究中屡见不鲜.  氨基的常见保护基团主要有三类: 烷氧羰基保护、酰基保护、烷基保护.  苄基作为一种烷基保护基,  可通过适当的卤代物在碱性条件下引入.  苄基的脱除也相对容易,  可通过催化氢解、液氨和钠或锂、氧化脱苄、酸解脱苄等方法脱保护.  除此之外,  苄基保护的有机胺能在强碱、亲核试剂、有机金属试剂的存在下保持稳定,  因此苄基成为氨基保护最常用的基团之一。

催化氢解在多官能团的氮杂环脱苄研究中优势明显, Yoshida等使用Pd(OH)2/C为催化剂在室温下快速氢解N-苄基胺生成脱苄产物2 (Eq. 1), 而底物中叔丁基二甲基硅烷基、四氢吡喃基和三甲基硅烷基等对酸敏感的基团在该脱苄反应过程中也未被破坏.  反应以强极性的甲醇作溶剂,  在101 kPa的氢气压力下氢解,  数小时就能以较高的产率(81%～99%)反应完全.  该方法快速、高效、温和,  尤其适宜于含有敏感基团的底物脱苄.

目前, CAN 和DDQ已被广泛用作含苄基保护基团脱保护,  如醇和胺的脱保护.  传统脱苄方法可以容易地实现杂原子苄基脱保护,  但是仅有少数化合物在多官能团存在下能实现化学选择性脱苄. Bull 等以不同底物来进行CAN氧化脱苄反应,  详细研究了该脱苄试剂的反应特点.  研究发现, CAN 和DDQ虽然均能选择性脱除苄基,  但两者的脱苄效果存在一定差距, 前者优先脱除41中未取代的苄基得到42,  后者则更适用于对含给电子基团的苄基脱除。

Rao等在合成atorvastatin过程中,  以催化氢解、催化氢转移、叔丁醇钾氧化体系等不同方法均不能成功脱苄.  最终,  他们发现了将金属钠溶解在液态氨中,  并以t-BuOH为质子供体, 在－78 ℃低温下能脱去芳香杂环66上的氮苄基. 该方法虽反应条件苛刻,  并涉及危险试剂和药品,  但对于传统方法较难脱除的N-酰基-N-苄基衍生物和芳香杂环化合物来说不失为一种较好的脱苄方法.

三氟乙酸不仅能脱去苄基,  对于取代苄基如对甲氧基苄基也有不错的脱苄效果.  吲哚环是许多天然产物和药物的主要骨架,  具有一定替代模式的吲哚的高效构建具有挑战. 2014 年, Lam等[91]在研究高效构建吲哚环时, 需对重要中间体5-丁基-2-碘-3-[N-(4-甲氧基苄基)-N-(对甲苯磺酰)氨基]苯基甲磺酸(82)脱保护.  他们使用三氟乙酸为脱苄试剂, 在室温环境中搅拌3 h即可脱去对甲氧基苄基, 产率达94%～99%. 该方法既不用使用耐压的设备,  又不需要昂贵的催化剂,  在温和的条件下就可实现脱苄, 极大降低了合成吲哚的成本.

1993年Yang等利用氯甲酸氯乙酯取代叔胺90上的苄基,  而后经CH3OH回流得到仲胺的盐酸盐. 在反应中, 氯甲酸氯乙酯与叔胺形成季铵盐, 随后分子内脱去一分子氯苄得到化合物91,  化合物91 与甲醇加成脱羧后制得仲胺盐酸盐92.  氯甲酸酯脱苄也是一类重要的脱保护方法,  它适用于多种含氮五元及六元杂环叔胺,  氯甲酸酯的毒性限制了该方法的使用. 

脱苄的方法有很多,  各有特点. 催化氢解和催化氢转移氢解脱苄是使用最广泛的方法,  其优点是反应温和,  产率高,  但也存在选择性差、成本高,  往往不适用于含不饱和键底物的缺点.  催化氢解一般需要在加压环境中进行,  对反应设备要求高.  催化氢转移氢解过程中使用的氢供体,  不利于产物的分离提纯.  对于在反应条件下不稳定的化合物,  可通过预先成盐或是用其他试剂及时捕捉脱苄产物的方法实现脱保护.  碱金属脱苄反应活性高,  产率好,  可用于底物结构稳定、苄基不易脱除的转化; 但其反应条件苛刻,  涉及有毒危险试剂, 严重制约了其使用范围.  取代脱苄将苄基转换为易脱除的基团,  大大降低了脱苄过程的难度,  但不足之处是增加了转化的步骤.  氧化脱苄虽然操作方便,  后处理简单, 且具备一定的化学选择性,  但在氧化过程中往往会发生一些副反应,  给脱苄产物的分离、提纯带来了一定的困难,  同时也对底物的稳定性提出了特殊要求.  硝解脱苄得到特定的硝基或亚硝基化合物,  可直接用来制备含能材料,  因此在含能材料领域应用较多.  其他脱苄方法虽然效率高,  但仅针对特定的反应底物,  适应性小.  酶催化脱苄是目前兼具高效、选择性、环保等特点且前景较好的脱苄方法,  值得进行深入研究.  但在前期研究中需进行酶活性筛选,  筛选难度大,  强度较高,  严重制约了其应用.  因此,  N-苄基脱除方法要根据具体反应底物的结构进行合理选择,  选用不同的脱苄策略.