炔基同时作为亲电和亲核基团，是多种有机转化中的重要中间体，广泛应用于{attr}2132{/attr}、材料科学、药物化学和制药研发过程中。在众多金属催化的Csp-C键偶联反应中，Sonogashira反应是获得取代炔烃最著名的方法。该反应中，末端炔烃在碱性条件下与一价铜盐原位生成炔基铜中间体。但是传统的Sonogashira反应通常需要带有离去基团的亲电试剂和钯配合物作为催化剂。在不使用贵金属催化剂的情况下，开发温和的、通用的铜催化sp³-sp交叉偶联策略仍然是一项重要的挑战。近年来，利用铜配合物可见光催化活性，一系列的有机转化被开发出来，已有一系列C-C和C-X键的偶联反应被报道。Fu课题组报道了一系列铜配合物在光催化条件下的C-N键偶联反应；Reiser课题组使用Cu(dap)Cl₂进行了研究，报道了一系列烯烃的双官能化反应；黄国柱课题组发现炔基炔基铜类化合物同样具有具有光氧化还原活性；Lalic课题组使用使用一价铜盐和三联吡啶类配体，实现了碘代烷烃和末端炔烃间的sp³-sp交叉偶联反应。相比于卤代烷烃，烷基羧酸是一类廉价易得的烷基源。由烷基羧酸制备的氧化还原活性酯（RAEs）所参与的偶联反应时近年来的一大研究热点。Weix, Baran和陈以昀课题组分别报道了活性酯与预制备炔基化试剂的脱羧炔基化反应。傅尧课题组发展了一种使用氨基酸的活性酯与末端炔烃的偶联反应，但是有限的底物范围限制了这一反应的应用。

最近，南京大学潘毅课题组使用氧化还原活性酯作为烷基源，廉价的一价铜盐和乙酰丙酮铜作为催化剂，与末端炔烃原位生成芳基炔铜在可见光与弱碱的条件下，实现了氧化还原活性酯与末端炔烃之间的脱羧炔基化反应。该反应底物适用性广泛，同时可以在添加少量苯乙炔铜作为催化剂的条件下，使可见光吸收较弱的烷基炔铜或硅基炔铜实现同样的转化。

图 1. 形成内炔的交叉偶联反应

（来源：Chemical Science）

首先作者尝试了在一价铜盐与三联吡啶类配体存在的条件下，活性酯不能像碘代烷烃一样得到交叉偶联的产物，反应只能观察到炔烃自偶联产物的生成。随后作者对于该现象进行了DFT计算，发现带有三连吡啶类配体的炔基铜化合物在光激发的条件下，与碘代烷烃发生单电子转移的反应自由能为-4.4 kcal·mol^-1，而与活性酯发生单电子转移的反应自由能为5.5 kcal·mol^-1，阻碍了烷基自由基的生成。因此，选择合适的配体是实现铜催化脱羧炔基化反应的关键。

图 2. 初步实验测试和计算解释

（来源：Chemical Science）

经过一系列铜盐、配体和碱的综合研究。作者选定CuCl和Cu(acac)₂作为催化剂，THF作为溶剂，在三乙胺存在的条件下，环己基的活性酯与对甲基苯乙炔能以72%的收率得到交叉偶联产物。控制实验表明，一价铜盐（但可以被盐酸处理的铜粉代替）、三乙胺与可见光均为反应的必要条件。乙酰丙酮铜的主要作用是抑制炔烃自偶联的发生。同时，乙酰丙酮铜可以被乙酰丙酮镍或乙酰丙酮钴代替，其他的乙酰丙酮盐类不能起到类似的效果。反应中的三级胺不能被无机碱所替代。

图 3.芳基炔烃控制实验

（来源：Chemical Science）

对于非芳基的末端炔烃，需要在体系中加入预制备的苯乙炔铜，否则反应将无法进行。

图 4. 非芳基炔烃控制实验

（来源：Chemical Science）

随后作者在最优条件下对于该反应的底物适用范围进行了考察。该反应对于各种烷基链或者环状的一级、二级三级烷基羧酸均可以较高的收率得到偶联产物，同时尤其适用于带有张力环的烷基羧酸。但对于α位带有杂原子的羧酸收率较低。该反应同时兼容卤原子、烯、醚、酯、酰胺、羰基、环氧、醇羟基、未保护的吲哚等多种官能团，对于多种天然分子同样适用。该反应还可以直接使用烷基羧酸原位生成活性酯来进行并且没有收率的降低。作者对该反应进行了放大量实验证明该反应可以简单的进行克级规模的制备并且没有明显的产率损失。

图 5. 脱羧炔基化反应适用范围

（来源：Chemical Science）

为了进一步理解反应历程和配体在其中的作用，南京大学梁勇教授做了大量DFT理论计算。使用异丙基活性酯与苯乙炔为模型，同时考虑到体系中存在的大量三乙胺，对不同配位数的金属有机中间体和过渡态进行了优化，得到了最低的三乙胺配位数。首先，在三乙胺的辅助下生成炔基铜(Ⅰ)。蓝光激发使炔基铜(Ⅱ)达到三重态。随后，被激发的炔基铜(Ⅰ)将电子转移到活性酯上生成自由基阴离子，并伴随其氧化为炔基铜(Ⅱ)阳离子。如果将苯乙炔模型替代为丙炔模型，甲基取代的炔基铜(Ⅰ)的激发波长不在可见光范围内，因此单电子转移无法发生。因此需要催化量的苯乙炔铜来促进光氧化过程。在以非芳基炔烃为底物的情况下，在苯乙炔铜发生单电子转移生成炔基铜(Ⅱ)后，炔基铜(Ⅱ)阳离子与非芳基的炔基铜(Ⅰ)之间发生配体交换，以再生光催化剂。

图 6. 反应历程DFT计算

（来源：Chemical Science）

经历单电子转移的活性酯自由基阴离子的随后裂解生成羧基氧自由基，该自由基经历快速脱羧以产生烷基自由基。然后炔基铜(Ⅱ)与NEt₃•HCl和Cu(acac)₂进行配体交换以生成中间体Int6 acac。Int6 acac捕获烷基自由基生成铜(Ⅲ)中间体，其活化势垒为6.8 kcal mol^-1，随后进行简单的还原消除以产生交叉偶联产物并再生铜催化剂。光激发后的总速率限制步骤是活性酯生成自由基阴离子并裂解，与实验结果一致，反应在室温下顺利进行。

为了阐明Cu(acac)₂在该反应中的关键作用，作者研究了该体系中可能存在的几种竞争途径。由于炔烃的自偶联反应是主要的副反应，没有Cu(acac)₂的条件下自由基加成势垒略高于自偶联反应。自偶联反应通过一个双铜配合物中间体，计算表明，当铜的配阴离子逐渐由氯被乙酰丙酮取代时，双铜中间体生成的能垒逐渐升高，并且阴离子取代反应也是不可逆的。因此，乙酰丙酮配体的加入提高了自偶联势垒，显著促进了交叉偶合产物的形成。

最后根据以上计算结果，作者提出了反应机理。该反应实现交叉偶联具有几个关键因素。首先，需要共轭的芳基使炔基铜可以被可见光激发；其次，需要富电子的三级胺配体促使炔基铜向活性酯的电子转移；最后，双齿乙酰丙酮配体有效地抑制了双铜中间体的生成，抑制了自偶联副产物升生成。

图 7. 脱羧炔基化反应机理

（来源：Chemical Science）

这一成果近期发表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/d0sc02213f），该论文第一作者为直博生毛昱，通讯作者为王毅副教授、梁勇教授和倪升阳博士。上述研究工作得到了国家自然科学基金的资助。