JACS:有机光催化的脱羧C(sp3)–O成键反应

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C(sp3)–X–C(sp3)(X=O,N或S)片段(Scheme 1A)广泛存在于药物分子中,在构建C(sp3)–X–C(sp3)片段的方法中,采用烷基杂原子亲核试剂与烷基亲核试剂反应是最直接且最受欢迎的方式,常见的SN2亲核取代反应就可以用于构建这个片段,然而,这种传统的方法需要强碱性条件,因此官能团耐受性就会较差,而且对于一些立体位阻较大的底物并不适用。另外,SN1亲核取代反应常常需要强酸性条件及苛刻的反应条件,因此适用性也较差。过渡金属催化的碳杂成键为这类化合物的合成提供了另一种思路,然而反应中需要烷基亲核试剂,过渡金属在对这类试剂进行氧化加成过程及后续的还原消除过程中均存在问题,另外,反应需要的碱性环境使得反应的控制更加困难。


利用电催化的方法实现烷基醇及烷基羧酸的偶联反应是构建C(sp3)–X–C(sp3) 片段的另一种方法,反应通过两个连续的单电子氧化过程在中性温和的条件下将羧酸转化为碳正离子,其随后与醇类结构原位构建C(sp3)–X–C(sp3) 片段。最近,Baran课题组采用电化学的方法实现了具有立体位阻的C(sp3)–X–C(sp3) 片段的合成。


自由基极性交叉反应(RPC可以在非酸性条件下催化碳自由基形成碳正离子,用于随后的碳杂成键。四硫富瓦烯(TTF)是自由基极性交叉反应中的常用催化剂,可以通过单电子转移过程于碳亲核试剂反应产生TTF自由基正离子与碳自由基,随之产生的磺酸盐可用于后续的杂原子亲核取代反应(Scheme 1B)。最近,日本金泽大学的Hirohisa Ohmiya课题组设想采用RPC策略实现C(sp3)–X–C(sp3)片段的构建。他们利用光照的方式提高TTF催化剂的还原能力,成功实现了温和条件下烷基醇与二级或三级羧酸活性酯的偶联反应,构建了具有C(sp3)–O键的C(sp3)–X–C(sp3) 片段(Scheme 1C)相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b12335)。


作者的设想如下(Scheme 1D):首先吩噻嗪类催化剂在LED光照射下产生具有高还原电势的激发态A;随后A与活性酯底物进行单电子转移过程产生自由基正离子形式的催化剂B与烷基自由基CBC随之经过单电子氧化过程或自由基-自由基偶联过程产生烷基硫鎓盐中间体D;最后D与醇类亲核试剂反应生成最终产物并再生基态催化剂。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


作者采用二级醇1a与特戊酸衍生的活性酯2a为模板底物进行条件优化(Table 1),通过对反应中采用的有机催化剂进行条件优化,作者确定了反应的最优反应条件为:PTH1为催化剂,LiBF4为催化量的添加剂,乙腈为溶剂,底物于蓝光照射下反应24 h,最终以81%的收率得到目标产物。值得一提的是,增大催化剂中π共轭体系或在催化剂中引入吸电基团可以增加催化剂的反应效率。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


确定了反应最优反应条件后,作者随后对反应的底物范围进行了扩展(Table 2)。非环状三级羧酸形成的活性酯具有良好的反应活性,三级及二级苄基羧酸酯均能很好地参与到反应中,可能是由于苯环对碳正离子具有稳定作用。五元或六元环状羧酸形成的活性酯也能通过这个反应得到产物,但收率均是中等。Gemfibrozil或Loxoprofen衍生的活性酯也能以中等至良好的收率得到产物。


(来源:J. Am.Chem. Soc.


随后,作者对醇类结构底物范围进行了研究,一级醇底物具有良好的官能团耐受性,烷基卤代物、噻唑、缩酮、N-Boc等基团均能兼容反应条件。但对于非苄位的三级活性酯,一级醇与之反应收率较低。此外,二级醇也能与相应活性酯反应,但反应活性低于一级醇。三级醇不能参与到反应中。除了醇类化合物,水、Boc保护的一级胺、二级烷基硫醇也能作为亲核试剂与碳正离子反应,得到相应的C(sp3)–X–C(sp3)片段。


最后,作者通过机理实验,确定了反应中会产生碳正离子,因此进一步验证了前面的设想。


小结:Hirohisa Ohmiya课题组实现了可见光介导的有机硫催化的烷基醇与活性酯的脱羧偶联反应。实现了C(sp3)–X–C(sp3)片段的构建。该反应条件温和,亲核试剂还可以扩展至水、酰胺、硫醇等结构,为RPC反应的设计与发展提供了新的思路。



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