二氟甲基（CF₂H）通常被用作亲脂性氢键供体和极性官能团的生物电子等排体，向生物活性分子中引入二氟甲基可以显著提高其生物代谢稳定性和口服生物利用度。与发展较早且较为完善的三氟甲基类似物相比，二氟甲基在药物化学中往往呈现出明显不同的物理及化学性质，并且二氟甲基化学的研究较为滞后，方便易得的二氟甲基化试剂也相对有限。二氟甲基重氮甲烷（CHF₂CHN₂）是一种理想的二氟甲基化试剂，借助重氮官能团所具有的丰富反应性，能够广泛地向有机分子中引入二氟甲基结构基元。但是，目前仅有一种方法可以产生二氟甲基重氮甲烷，即在氧化性和酸性条件下，通过亚硝酸叔丁酯氧化二氟乙胺的方法来制备，此过程中二氟甲基重氮甲烷产生迅速、瞬间大量积聚，存在重大安全问题。甲酰基重氮甲烷（CHOCHN₂）是一种高活性的甲酰化试剂，与其相关的研究报道非常少，仅在二十世纪中期有个例报道，主要原因是缺乏安全有效的制备方法，这大大限制了其在有机合成中的应用研究。

图片来源：Angewandte Chemie International Edition

近日，东北师范大学毕锡和小组在这两种重要官能化重氮甲烷的制备和反应上取得了重要突破。在前期三氟甲基重氮甲烷试剂TFHZ-Tfs研发基础上（Bi et al. Nat. Commun. 2019, 10, 284），近期作者设计并合成了一种新试剂——二氟乙醛N-邻三氟甲基苯磺酰腙（DFHZ-Tfs），从根本上解决了二氟甲基与甲酰基重氮甲烷的安全生产和使用问题，尤其是，简单改变溶剂体系：溶液相或纯有机相，DFHZ-Tfs就能够原位单一产生甲酰基重氮甲烷或二氟甲基重氮甲烷，并参与有机反应，从而向有机分子中引入甲酰基或者二氟甲基，这一方法避免了实验人员直接操作具有爆炸性和毒性的易挥发重氮化合物。DFHZ-Tfs试剂的制备方法高效实用：从市售二氟乙酸乙酯出发，经氢化锂铝还原，再与邻三氟甲基苯磺酰肼缩合就可高产率制得目标产物。DFHZ-Tfs试剂性质稳定，常态下为结晶固体，方便存储和运输。

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作者通过金属卡宾转移反应证明了DFHZ-Tfs在合成方面具有重要的应用潜力。该试剂作为甲酰基重氮甲烷和二氟甲基重氮甲烷的通用前体，在环丙烷化反应和Doyle-Kirmse重排反应中都展示出了优越的反应效率和选择性，实现了多种二氟甲基或甲酰基官能化的环丙烷、高烯丙基硫醚和联烯基硫醚衍生物的合成。此外，作者通过理论计算提出了NaOH与水通过氢键的协同作用机制，阐明了在溶液条件下CF₂HCHN₂转化为CHOCHN₂的机理，转化过程涉及三个关键步骤：NaOH-H₂O活化C-F键；羟基对烯基碳正离子的亲核加成；以及借助NaOH-H₂O进行HF消除。

这一成果发表在Angewandte Chemie International Edition上，东北师范大学博士研究生宁永泉、博士研究生张欣宇、硕士生盖艺和硕士生董远清为共同第一作者。

该研究工作得到国家自然科学基金（21871043, 21961130376）、吉林省科技厅（20180101185JC, 20190701012GH）等项目资助。