氘代化合物作为一类高附加值化合物，在反应机理研究，药物代谢和药物修饰等领域有着广泛的应用。2017年美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了第一例氘代药物- AUSTEDO™（氘代丁苯那嗪）进入市场，这大大激发了合成化学家发展新型氘代方法的研究热情，并使得发展温和、高效、普适的氘代策略具有重要意义。近日，兰州大学曾会应副教授与加拿大麦吉尔大学李朝军教授合作，利用D₂O作为氘源，在无催化剂条件下成功实现了光诱导下芳基硼酸脱硼氘代反应。相关成果在线发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/d0gc01649g），并被评选为2020 HOT Green Chemistry Article和Cover Paper。

由于具有低毒，环境友好，对空气-水分稳定，易于存储等优点，芳基硼酸类化合物被广泛的应用于药物和材料的合成。然而，有关芳基硼酸类化合物氘代的反应却少有文献报道，并且往往需要使用过渡金属催化剂。基于“绿色合成”理念，近年来该课题组一直致力于发展光促进的无金属催化剂和无外加光敏剂的光反应以及木质素降解研究，分别取得一定的成果，如无外加光敏剂无过渡金属催化剂的工作分别发表在Chem. Sci., 2020, 11, 5740-5744; Org. Lett. 2019, 21, 1301-1305; Chem. Commun., 2019, 55, 767-770；木质素及其模型化合物降解方面的工作分别发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3752-3757; ACS Catal. 2018, 8, 8873-8878; Org. Lett. 2019, 21, 7033-7037; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2859-2863; ACS Catal. 2017, 7, 510-519; J. Agric. Food Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jafc.0c00644; Chem. Commun., 2020, 56, 1239-1242。最近，该课题组在无金属催化剂的条件下，利用紫外激发芳基硼酸类化合物，成功实现了芳基硼酸脱硼氘代反应。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者选择了4-甲氧羰基苯硼酸（1a）为模型底物，对光源、碱的种类和用量、反应溶剂等条件进行筛选，最终确定了以254 nm紫外光为激发光源，磷酸钾为碱，异丙醚和重水为反应溶剂的最佳反应条件，并以90%的核磁产率，85%的分离产率和95%的氘代率得到目标化合物2a。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者利用以上优化的最佳反应，对反应的底物耐受性进行了考察。实验结果表明，该反应对许多不同类型的官能团都具有良好的兼容性。具有吸电子官能团的底物，其产率要比具有给电子官能团的底物高。值得一提的是，含有活泼氢的官能团，例如羧基（2p），苄醇（2h）和酰胺（2q）同样兼容该反应，并且不需要进行保护，对反应的氘代率也没有影响。此外，频哪醇保护的硼酸和苯基乙炔基硼酸酯类化合物（1aa）同样适用于该反应。为了证明该反应的应用价值，作者尝试利用该反应向天然产物和药物分子中引入氘原子，例如苯甲酸苄酯（2ab），L-薄荷醇衍生物（2ac）和维生素E衍生物（2ad），成功地以良好的产率和优秀的氘代率得到了目标产物。

（图片来源：Green Chem.）

接下来，为了探究该反应的机理，作者首先进行了自由基捕获实验。以4-甲氧羰基苯硼酸（1a）为底物，在标准反应条件下加入不同量的自由基捕获剂TEMPO和BHT，对反应的产率和氘代率均没有影响。实验结果表明该反应过程可能不是一个自由基反应过程。为了证明该反应可能存在的反应中间体，作者使用4-甲氧羰基三氟硼酸钾作为底物，只以7%的产率和66%的氘代率得到脱硼产物，说明羟基对硼的配位对该反应很重要。另一个实验现象同样证明了这个假设，当该反应在没有重水的存在下进行时，反应的产率下降至11%，如果将磷酸钾换成NaOH和MeONa时，反应的产率有着明显的提升。

（图片来源：Green Chem.）

基于以上的实验结果，作者提出了两种可能的反应机理。首先在碱的促进下，氢氧根负离子配位到硼的空的P轨道上形成阴离子中间体A，并且硼酸上的活泼氢被氘水交换成氘。中间体A在光的作用下有两种可能的反应的途径。第一种是经由四元环状过渡态直接将氘原子转移到苯环上（path a）。第二种是在光的作用下促使C–B键发生均裂，生成苯基自由基和硼自由基，然后在两个自由基对间发生了快速的电子转移，生成苯基负离子和硼酸，最后苯基负离子从硼酸或重水中夺取氘质子形成目标产物。

（图片来源：Green Chem.）

综上，作者通过无催化剂的光反应手段，利用紫外激发芳基硼酸类化合物，实现了芳基硼酸的脱硼氘代反应。该反应具有优秀的底物耐受性和高氘代率，反应条件温和，是一种新型绿色的合成策略。

该工作近日发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/d0gc01649g），论文的通讯作者为兰州大学化学化工学院，功能有机国家重点实验室曾会应副教授，硕士研究生郎亚韬为本文第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、国际绿色催化与合成联合研究中心和111引智项目的支持。