手性分子对映选择性合成的最常用方法之一就是选择性取代亚甲基单元的两个C–H键中的一个，以形成叔碳立体中心。这种策略可应用于羰基化合物的经典α-官能化、不对称锂化以及现代发展的催化反应，例如卡宾或氮烯插入的苄基官能化反应，以及直接C-H活化（Fig. 1a）。二氟亚甲基单元与亚甲基单元是常见的叔碳立体中心的生物等排体，但二氟亚甲基单元的类似去消旋化形成叔烷基氟，尚未见报道。含有氟原子的三级碳立体中心的构建在药物化学中具有重要价值，与含有C-H键的结构相比，前者具有独特的电荷分布、亲脂性和代谢稳定性。氟和氢的原子半径类似，但是电子性质有较大区别，导致C-F键非常稳定，双氟化合物中两个C-F键之间会相互增强稳定性。二氟亚甲基脱氟去消旋化反应将为叔烷基氟的合成提供特别有价值的途径，因为起始的二氟亚甲基很容易通过经典的脱氧氟化反应或现代的二氟烷基化反应进行合成。
（来源：Nature）
二氟亚甲基单元中单个C-F键的不对称活化与亚甲基单元的C-H键活化相比具有更大的挑战。C-H键是非极性的，并且可以通过均裂或者异裂途径裂解，但C-F键通过均裂途径反应的情况很少见，因为碳与氟形成的单键比其他任何元素都强。二氟亚甲基官能团通常是惰性的，与亚甲基相比，其在体内可以减少有害的新陈代谢反应。但是这也对二氟亚甲C-F键的活化提出了挑战。许多已知能促进C(sp3)-F键活化的试剂都是强的路易斯酸，会引起彻底的脱氟作用。双C-F键相互作用加强会加剧这些问题，使得在二氟亚甲基中C-F键的活化特别困难。为了实现对两个C-F键其中之一进行对映选择性取代，美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig等人设想了一种策略：低价态过渡金属催化剂与临近的官能团结合（例如3-取代的3,3-二氟丙烯），以使二氟亚甲基不稳定。然后，离域的氟被一个亲氟阳离子结合，成为离去基团。所得的单氟π-烯丙基中间体会被亲核试剂攻击，生成叔烷基氟。在本文中，作者报道了催化对映选择性取代双氟化物中的两个氟原子之一，从而以高收率、高区域选择性、高对映选择性和完美的化学选择性激活单个C-F键形成富含对映体的叔烯丙基氟化物。通过将铱亚磷酰胺催化剂与亲核试剂上的适当抗衡离子或甲硅烷基结合，以使氟化物不稳定并将亲核试剂传递至烯丙基亲电子试剂上的含氟位点，从而发生反应。软过渡金属和亲氟活化剂之间的这种push-pull（驱-诱合作）促进了C-F键的氧化加成，并在反应性较弱的苄基位置实现C-F键的活化。
条件优化：
对二氟亚甲基单元中一个氟的对映选择性取代的研究始于在环金属化铱催化剂（Cα）的存在下，2-(1,1-二氟烯丙基)萘（1a）与2-甲基丙二酸二乙酯的模版反应。该反应的产物是由烯丙基氟化物2a的单个C-F键被选择性（>99:1）取代而形成的，但反应缓慢，在1 mol％的催化剂Cα作用下反应6 h后，转化率仅为10％。在高催化剂负载量（5 mol％）和延长的反应时间（48 h）的条件下，反应以高收率进行；然而，这些反应的对映选择性较低（67.1:32.9 er，Fig. 2a，entries 1-2）。对衍生自常见配体的各种铱催化剂的考察结果显示，催化剂Cβ作用下反应具有最高的选择性（81:19 er，Fig. 2a，entry 3）。对亲氟活化剂的研究显示，丙二酸锂的反应速率高于丙二酸钠和丙二酸钾（Fig. 2c）。因此，用叔丁醇锂代替氢化钠，反应的对映选择性有所提高（88:12 er vs. 82:18 er，Fig. 2a，entries 3-4），但需要对催化剂的结构进行改性以实现更高的对映选择性。改变催化剂上四个部分取代基的种类后，发现络合物Cω以高对映选择性催化了该反应。由于锂阳离子提高了转化率，因此温度可以降低到 -10 °C，催化剂负载量可以降低到2 mol％，而不会影响转化率。在这些条件下，反应以定量收率和96:4 er得到产物3aa。
（来源：Nature）
作者继续探索了该反应中亲核试剂与亲电试剂的底物范围。2-(1,1-二氟烯丙基)萘（1a）与各种丙二酸酯的脱氟烷基化可提供高收率和高对映选择性的烯丙基氟化物3aa-3ac。前手性β-酮酸酯也能参与脱氟烷基化反应，以提供叔烯丙基氟产物3bd。另外，当加入溴化锂作为添加剂时，亲核体2-(甲氧基甲氧基)丙二腈与亲电子体1a以高产率和高对映选择性得到产物（3ae）。产物可以在酸性条件下裂解形成酰基氰，其在添加醇或胺后会转化为酯和酰胺。这种两步操作的方案使3-取代的3,3-二氟丙烯中一个C-F键的对映选择性羧化成为可能（Fig. 3a）。无环酮也能以高收率参与脱氟烷基化反应，但对映选择性较低。
（来源：Nature）
为了证明该方法的合成效用，作者制备了两种具有生物活性的氟化类似物（Fig. 3d）。通过水解和还原性臭氧分解，从化合物3be分两步制备了一种偏酸的氟化衍生物（多种生物活性化合物的常见子结构）。此外，作者分两步从烯丙基氟化物3jf制备了非甾体雌激素methallenestril的氟化类似物。通过手性低价过渡金属与亲氟阳离子的协同作用可以实现二氟亚甲基的去对称化，将二氟亚甲基的作用从为抑制新陈代谢而安装的惰性单元转变为立体定向手性烷基氟化物的衍生起始物。遵循该工作的思路，各种结构中的二氟亚甲基单元能与多种催化剂和活化剂反应，从而扩大了参与脱氟取代反应以对映选择性形成烷基氟化物的亲核试剂和亲电试剂的范围。
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