二氟卡宾是一类重要的合成中间体，在含氟聚合物、药物和农药化学中具有重要的应用。但由于其亲电反应性的限制，利用二氟卡宾进行的反应类型却非常有限。理论上利用金属对二氟卡宾的反应性进行调控可以实现不同类型的二氟卡宾转移反应，从而可以促进二氟卡宾在有机合成中的广泛利用。然而已有分离的金属二氟卡宾络合物都非常惰性，以致其参与的相关催化循环非常难以进行，具有很大的挑战性。中国科学院上海有机化学研究所张新刚课题组长期致力于金属二氟卡宾参与的催化偶联反应。2016年该课题组发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应（MeDIC）（Org. Lett. 2016, 18, 44），并利用该反应实现了首例大宗廉价氟化工原料一氯二氟甲烷（ClCF₂H）的高效催化转化（Nat. Chem. 2017, 9, 918）。近期，该课题组又通过钯金属价态调控实现了二氟卡宾亲核与亲电反应性的转变，并进而用于不同含氟化合物的催化可控性合成中，为设计新的有机氟化学反应提供了理论基础（Nat. Chem. 2019, 11, 948）。其中，他们首次合成分离了零价钯二氟卡宾单体络合物[Pd⁰]=CF₂，并证明了其具有高度的亲核性，可以与水发生质子化反应。

在上述研究工作的基础上，基于[Pd⁰]=CF₂的高度亲核性，张新刚课题组利用ClCF₂H为二氟卡宾前体又实现了钯二氟卡宾参与的端炔催化偶联反应，对一系列端炔化合物完成了高效二氟甲基化。该反应有效避免了传统Sonogashira偶联反应中，由于大部分氟卤烷烃会与零价钯Pd(0)发生单电子转移反应产生氟烷基自由基，进而抑制催化循环，生成含氟烯烃的弊端，代表了一种新的偶联反应模式（Scheme 1）。

Scheme 1.钯催化下炔烃参与的催化偶联反应

该反应以Pd(CF₃CO₂)₂ 或PdCl₂(CH₃CN)₂（2.5 mol%）为催化剂，Xantphos （2.5 or 7.5 mol%）为配体，对苯二酚作为添加剂，具有底物普适性广、反应效率高、官能团兼容性优秀等特点，即使对于复杂的生物活性分子也可以兼容（Scheme 2）。所得产物还可以作为一类重要的合成砌块进行一系列转化，体现了该方法潜在的应用价值。克量级反应同样可以取得优秀的产率，表明了其实用性和可靠性。

Scheme 2. 代表性底物以及相关转化

随后，作者对反应机理进行了详细研究。通过当量反应、氘代实验、动力学等研究，证明了该反应是一个钯二氟卡宾参与的催化偶联反应；其中炔表现为零级反应，钯催化剂和对苯二酚表现为一级反应，[Pd⁰]=CF₂的质子化过程是整个反应的决速步骤。对苯二酚在整个反应中起到了至关重要的作用。氘代实验表明，对苯二酚作为质子穿梭载体，促进了[Pd⁰]=CF₂的质子化（Scheme 3a）；中间体捕获和对照实验表明，对苯二酚可以促进二氟卡宾的生成，调控二氟卡宾的生成速率（Scheme 3b）；当量实验和中间体捕获实验表明，对苯二酚可以作为还原剂生成少量苯醌，苯醌对反应效率有着明显的促进作用。但是，目前苯醌的作用还有待深入研究（Scheme 3d-3f）。进一步，作者通过[Pd⁰]=CF₂与苯酚的质子化实验以及二氟甲基钯与炔的还原消除实验（Scheme 3g-3h）证明了整个催化循环。

Scheme 3. 部分机理实验

通过上述研究，作者提出了如下反应机理（Scheme 4）：首先对苯二酚在碱的作用下生成酚钾，其与HCF₂Cl发生反应生成了二氟卡宾，同时发生质子交换生成了新的对苯二酚。接着，零价钯[Pd⁰]与二氟卡宾结合产生[Pd⁰]=CF₂络合物A。该物种与对苯二酚发生质子化生成二氟甲基钯B，该步骤为整个反应的决速步骤。络合物B继而与端炔发生后续的反应生成了最终的产物二氟甲基炔，同时再生[Pd⁰]。

Scheme 4. 可能的催化循环

该研究不仅对钯二氟卡宾参与的催化偶联反应类型进行了重要拓展，避免了传统Sonogashira偶联与大部分氟卤烷烃易产生氟烷基自由基的弊端，代表了一种新的偶联反应模式，而且还阐释了添加剂对苯二酚在催化循环中的具体作用，为后续发展新的高效钯二氟卡宾参与的催化偶联反应奠定了基础。同时，由于二氟甲基在药物化学中具有重要的应用，该方法也为相关药物研发提供了高效简便的合成方法。此外，该方法也为后续研究金属二氟卡宾参与的C-H键氟烷基化提供了一种新的思路。后续的相关工作，包括其他金属二氟卡宾参与的催化偶联反应正在该课题组进行之中。

该项研究得到了国家自然科学基金和中国科学院的资助。该工作以Research Article 的形式发表于CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线，第一作者为张雪莹。