不对称Diels-Alder反应是双烯体与亲双烯体发生环加成反应合成结构复杂的手性六元环状化合物的重要方法。目前，不对称Diels-Alder反应的催化体系包括手性Lewis酸、伯胺/仲胺/铵盐、Brønsted酸、氢键供体以及Brønsted碱。其中，手性Lewis酸催化不对称Diels-Alder反应是通过降低双烯体的LUMO能级来发挥作用的，而Brønsted碱则是通过提高亲双烯体的HOMO能级来发挥作用的（Scheme 1）。最近，德国斯图加特大学René Peters课题组报道了多功能Lewis酸/两性离子催化剂通过活化亲双烯体实现3-羟基-2-吡喃酮1与马来酰亚胺2的不对称Diels-Alder反应，并以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列双环内酯化合物。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202009093）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以3-羟基-2-吡喃酮1a 与马来酰亚胺2A为模板底物，通过对马来酰亚胺的R取代基、催化剂、溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：Bn取代的马来酰亚胺2B为底物，5 mol% C1b (1S,2S)为催化剂，THF为溶剂，在-40 ℃条件下反应18 h，能以98%的收率、98%的对映选择性以及>98:2的非对映选择性得到相应内型加成产物。

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在最优反应条件下，作者对吡喃酮的底物范围进行了考察（Table 2）。以C1a或C1b为催化剂，各种4位甲基取代或卤代吡喃酮均能较好地适应反应条件，以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到相应内型加成产物。同时，通过硅胶过滤法回收的C1b催化剂可再次作为催化剂催化反应，且对反应产物的收率及对映选择性影响较小。此外，在室温条件下，各种2-Ns保护吡喃酮可与马来酰亚胺反应，仍能以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到相应内型加成产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者考察了马来酰亚胺的底物范围（Table 3）。各种N-烷基、N-Boc和N-Ph取代的马来酰亚胺、未保护的马来酰亚胺以及顺丁烯二酸酐均能较好地适应反应条件，以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性以及非对映选择性得到相应内型加成产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

以C1a为催化剂，烯酮8也可与2B发生不对称Diels-Alder反应，以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到具有四个连续立体中心的外型加成产物9（Scheme 2）。在相同条件下， C1a的催化剂用量降至0.025 mol％，烯酮8也可与硝基烯烃10发生环加成反应得到外型加成产物11。

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为了考察多功能Lewis酸/两性离子催化剂在反应中发挥的作用，作者进行了一系列控制实验（Table 4）。标准反应条件下，将催化剂换成Cs₂CO₃，该反应能正常进行，但只能得到消旋的内/外型混合产物。同样的，作者将催化剂换成C2-C4，反应结果与催化剂为Cs₂CO₃的结果一样。Cs₂CO₃和C5同时作为催化剂时，反应产物的非对映选择性有了明显的提高，但只有含两性离子的咪唑鎓/芳基氧化物C6为催化剂时，反应产物的非对映选择性才能达到最优结果。上述控制实验的结果表明催化剂的两性离子部分是该反应高区域选择性的必要条件。同时，通过动力学和光谱学的研究结果以及UV-Vis滴定实验结果，作者推测催化剂是以二聚体的活化形式参与反应的。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：德国斯图加特大学René Peters课题组报道了多功能Lewis酸/两性离子催化剂通过活化亲双烯体实现3-羟基-2-吡喃酮1与马来酰亚胺2的不对称Diels-Alder反应，并以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列双环内酯化合物。