桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷是许多具有生物活性天然产物的核心骨架，包括Schincalide A和Illisimonin A等（图1）。尽管它们非常重要，桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷仍然是一个难以捉摸的骨架，其不对称合成一直未见报道，具有极大的挑战性。因此迫切需要开发能够模块化、立体选择性地构建该结构的简洁和通用的方法。近日，武汉大学高等研究孔望清课题组首次报道了镍催化1,6-烯炔酮的不对称多米诺环化反应，实现了对桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷骨架的高效、高立体选择性构建。

受到烯炔环化和炔酮环化（图2a, 2b）等研究成果的启发，同时结合该课题组在过渡金属催化不对称Heck环化方面的工作积累，他们设想从1,6-烯炔酮底物1出发，与芳基硼酸经过多米诺炔烃迁移插入/烯烃不对称Heck环化/羰基亲核加成的反应序列，一步实现桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷3的高效构建。

  图2 反应设计与挑战性

（图片来源：Nature Communications）

该反应设计看似简单，但要成功实现这一设想，仍然面临包括化学选择性、区域选择性和立体选择性等多方面的挑战。首先要解决的是芳基金属对炔烃迁移插入的区域选择性控制，因为该串联反应需要的区域选择性与之前报道的完全相反（图2b）。其次是非活化烯烃和酮羰基的化学选择性控制，酮羰基比烯烃碳碳双键具有更高的亲电反应活性，因此还需要控制烯基金属物种优先与活性更低的双键进行Heck环化，否则只能得到烯烃不参与环化的副产物。第三是需要控制Heck环化过程的立体选择性，但镍催化的相关反应还鲜有报道。

作者通过系统的反应条件优化，发现使用乙腈，甲醇，N,N-二甲基甲酰胺或者甲苯等作为溶剂，并没有检测到预想的桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷3aa的生成，而是得到区域异构化的炔酮环化的副产物4aa。通过一系列的筛选，作者最终发现使用三氟乙醇作为溶剂，Duanphos作为手性配体，可以同时实现对化学选择性、区域选择性和立体选择性的完美控制，得到高产率高ee值的预期产物。

表1. 反应条件优化

（来源：Nature Communications）

接下来作者对底物普适性进行了研究（图 3）。不同类型的芳基硼试剂（硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾盐、硼酸酐）都可以参与该反应，以高的产率和优秀的立体选择性得到目标产物。同时，各种合成有用的官能团包括醛基、氰基、羟基、硝基、酮羰基、酯基、酰胺基、磺酰基、氯、溴、碘等，以及各种杂芳基硼酸，都能很好的兼容该反应，产物的ee值均大于92%。炔烃末端取代基并不限于烷基，芳基也能很好的进行反应。除此以外，各种官能团取代的烯烃也都能实现该转化。值得一提的是，对于非环的1,3-二羰基底物也能进行反应，并以>99%的ee值得到桥连的双环产物。

图3. 底物普适性研究

（图片来源：Nature Communications）

另外，作者进行了亚克级放大反应，发现仅仅使用2%mol的催化剂，就可实现完全转化，产率和立体选择性并未受到影响。随后，得到的产物也进行了多样性的合成转化，显示出该方法学极大的合成应用价值。最后，作者对反应的机理也进行了深入的研究。

总结：该工作首次报道了分子内烯炔酮不对称多米诺环化反应，简洁高效地完成了桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷的不对称合成。该反应利用廉价过渡金属镍催化，一步构建了三根碳碳键以及三个季碳手性中心，具有良好的产率和优秀的立体选择性（92%~99% ee）。

该成果近期发表在Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-020-15837-1），文章的第一作者是武汉大学博士研究生陈嘉昌。