芳胺，作为一种重要的邮寄结构广泛存在于各种天然产物、药物分子、有机功能分子当中。但作为一种基本的有机合成砌块，在过去相当长的时间内，人类对于芳胺类化合物的合成方法相当有限。传统的合成方法包括利用活泼芳烃进行的SNAr亲核取代、铜催化的Chan-Lam反应以及使用当量铜盐进行的Ullmann反应等。这些反应普遍存在着底物适用性受限、官能团容忍度较低和反应条件苛刻等特点，在实际制备芳胺化合物时并不实用。

芳胺化合物的巨大应用前景和制备困境吸引了无数的化学家研究并试图解决这一问题。随着上世纪60、70年代起兴起的过渡金属研究热潮，化学家们开始寄希望于应用过渡金属催化剂，通过类似Suzuki反应那样的的“氧化加成-转金属-还原消除“反应路径来制备芳胺类化合物。在1983年，Migita课题组报道了首例Pd催化的芳胺合成工作，该工作使用溴代芳基化合物与胺基锡试剂发生反应，得到芳胺类化合物。这一反应打开了Pd催化C(sp2)-N偶的大门，此后十年，相关研究报道不断。在经过了十年的研究和发展以后， Stephen L. Buchwald 和 John F. Hartwig两位教授在1994年各自独立报道了应用溴代芳基物和胺基锡作为底物合成芳胺的改进工作，并在随后的1995年分别报道了一种使用普通胺基化合物代替有毒锡试剂参与的无锡改进策略。自此，这种Pd催化的胺基化合物N-芳香化反应，也就是大名鼎鼎的Buchwald-Hartwig C-N偶联反应才算初具模型。

在过去25年的时间里，随着化学家们对过渡金属及相关配体的研究越来越深入， Pd催化的Buchwald-Hartwig C-N偶联反应的研究也逐渐深入。到今天为止，在芳胺类化合物的合成当中，Buchwald-Hartwig反应已经成为了一种基础的合成工具手段，在实验室研究与工业合成上扮演着越来越重要的角色。

为了适用不同类型的N-亲核试剂，化学家们发展了许多种不同结构的配体调配Pd络合物的金属中心电性，从而改进催化剂的催化活性。迄今为止，已经形成了一个庞大的家族。本文将以Pd催化C-N偶联反应的膦配体演变为例，简述Buchwald-Hartwig反应的部分发展历程，包括实验室部分以及工业应用相关。

2 配体的发展与演变

配体，表示可与金属中心原子产生键结的原子分子和离子，现代有机化学当中常适用不同结构的配体与金属相互作用，形成催化活性差异巨大的金属配合物催化剂。基于此，不难看出，配体在有机金属化学研究当中具有无与伦比的重要性。在关于Pd催化Buchwald-Hartwig反应中，由于后过渡金属Pd的自身特性，其在低氧化态下更倾向于和膦配体相结合，因此关于Pd的配体研究当中，膦配体的相关研究占了很多的戏份。结构迥异的膦配体，对于Pd在Buchwald-Hartwig反应中的催化活性改变可以用天翻地来形容。

2.1三(邻甲基苯)磷配体

   这一配体通用写作P(o-tol)₃,是早期有机金属方法学当中的一种经典配体。该配体在C-N键偶联方面的首次应用由Migita课题组在1983年报道，随后同样应用于Buchawald和Hartwig的无Sn策略当中。应用该配体形成的Pd配合物可以催化二烷基胺或烷基芳基胺类仲胺与溴代芳基物在THF或甲苯中反应，是早期C-N偶联策略中较成熟、适用性较广的方案。但由于Pd催化Buchwald-Hartwig反应相关研究早期存在难以解决的β-氢消除问题(Pd-H),所以反应当中不适用伯胺类底物。

Scheme 1

    在相关的早期研究当中，联用Pd₂(dba)₃与该配体形可以发生分子内的C(sp²)-N偶联反应。这一反应被用在酶(ACE)抑制剂的合成当中,使用手性的氨基化合物1进行反应时，可以得到手性保持的中间体产物2。但是这种策略在分子间C(sp²)-N偶联中并不适用，因为在反应过程中形成的“Pd-NH”中间体会发生无法避免的β-消除过程，干扰反应。 

Scheme 2

2.2 芳香族双齿磷配体

芳香族双膦配体在Pd催化的C-N偶联当中的应用使得该策略第一次具备了实际应用价值。在NaOtBu作用下利用DPPF或BINAP的钯配合物作为催化剂可大幅度提高反应收率收率，并成功地完成了伯胺的芳基化转化。在最初应用P(o-tol)₃配体时，伯胺会在与Pd催化剂形成“Ar-Pd-NH“中间体后，倾向于发生Pd-H介导的β-H消除反应，阻碍还原消除的发生。而芳香族双齿磷配体能够成功催化伯胺发生转化的一个重要原因是，其双齿膦配体构型会对金属中心产生螯合作用，与β-H消除相比，“Ar-Pd-NH”中间体会倾向于发生得到偶联产物的还原消除，完成转化。此外，使用空间位阻较高的二茂铁基二烷基膦，例如1,1'-双（二叔丁基膦基）二茂铁（DtBPF），可提高反应的速率。更重要的是，该配体的钯配合物可以催化芳基磺酸酯和氯代芳基物在温和的反应条件下发生胺化反应。应用以上配体，成功地将反应适用底物范围拓展到了芳基卤代物以外。这一类配体与之前的P(o-tol)3相比，在反应性上有着极大的区别。使用该类配体，比如BINAP或DPPF，可以保持α-取代手性氨基化合物的空间构象，在胺化反应后得到构象保持的产物。近年来氯代芳基物与伯胺或仲胺发生的胺化反应也可以通过结合使用Ni(COD)₂ (COD = cyclo-1,5-octadiene)与DPPF和其他双齿配体（例如2,2'-联吡啶）来完成。此外，使用BINAP预制备的Ni⁰络合物可用于催化（杂）芳基卤化物与伯脂肪胺间的反应。

Scheme 3

除芳香性双齿膦配体的以外，POP类双齿配体也被用于测试在Pd催化的C-N偶联反应中的催化活性(Figure 4)。通过实验探究，双[2-(二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)的钯配合物被证明在催化苯胺与芳基溴化物偶联的具有很高的催化活性，不弱于相应的BINAP和DPPF配合物。在DPEphos结构的基础上进一步优化，发现XantPhos配体可以催化卤代芳基物和不同N亲核试剂间的反应，包括胺、酰胺、磺胺、脲类等。在同期的研究中人们还发现，在Pd(dba)₂ / XantPhos这一催化体系中加入催化量的三氟甲磺酸酯类金属盐可加速芳基卤化物与酰胺的偶联反应。相关研究的最新进展当中，使用了类酚噻嗪型Phos配体NiXantPhos的Pd配合物，在加热条件下可以高效催化氯代芳基化合物与仲胺之间的反应。

2.3 刚性大位阻单齿膦配体

在双齿芳族双膦配体Pd配合物催化Buchwald-Hartwig反应中，氯代芳基物的反应活性极其受限，同时C-N偶联反应的发生常常需要较高的温度，这些限制的存在使得人们开始寻找其他类型的配体，以期反应能够在更加温和的条件下将反应应用于更多的底物类型当中。

化学家们最初预期使用电子更加富集的双齿膦配体，增加金属中心附近的电子密度来加速氧化加成这一反应决速步。在这种情况下，Buchwald报道了一种氨基膦配体Davephos（4），并将其应用于Pd催化的C-N偶联反应中。通过研究发现，Davephos的钯配合物在溴化及氯化芳基物胺化反应表现除了非常高的催化活性，甚至部分底物的胺化在室温下便可以高收率进行。在他们随后的关于Pd催化C-O键形成的研究当中，发现Davephos配体在与Pd金属中心相互作用时，N-基团对Pd的配位作用和对金属中心的电性影响很小。在去掉配体当中的N-配位基团后，他们开发了一系列在C-N偶联反应中有着重要应用的新型联芳基膦配体。

通过使用JohnPhos（5）或CyJohn-Phos（6）作为配体进行C-N偶联的催化已经十分成熟，在这一催化体系中，使用各种胺类反应底物均可以实现氯代芳基物的胺化。拥有更大位阻的XPhos配体（7）的使用则有效扩大了芳基卤化物胺化反应的适用范围，能够被应用于了芳基磺酸盐的胺化和酰胺化当中，同时这一配体的Pd配合物可以在纯水相当中完成卤代物的氨化反应，省去了助溶剂的使用。BrettPhos（8）的发现是一个重大突破，它能够有效促进甲磺酸甲磺酸酯的胺化以及芳基氯对伯胺底物的选择性单芳基化。配体tBuBrettPhos 9可以催化方剂氯代物和酰胺的偶联。近年来，一种新型配体RuPhos（10）被证明是仲胺与氯化芳基物偶联的高效配体。该系列的二烷基联芳基膦配体不仅适用于芳烃的胺化和酰胺化，而且烯基卤化物和三氟甲磺酸酯也可以通过Pd催化转化为相应的亚胺，烯胺和烯酰胺。

近年来，通过对反应过程进行动力学分析，人们设计了一种改进型配体11，该配体可以催化大位阻的α位三取代胺发生反应。进一步优化的配体12和相对应的缺电子Pd配合物使得体系中适用弱有机碱比如三乙胺，代替无机强碱。更进一步的tBuXPhos作为一种强力C-N偶联配体，目前被广泛的应用于药物研发当中。

在Buchwald课题组发展这一类配体的同期，Hartwig课题组也同样对C-N偶联中存在的问题提出了自己的解决方案。他们使用了一系列带有大位阻烷基的单齿膦配体来对反应进行优化。在测试中他们发现使用PtBu₂(1-Ad) (13)和PtBu₃ (14)配体的Pd配合物可以在室温条件下以极高效率进行C-N偶联反应，转化通常可以在几分钟内完成。同时这一策略还可以在加入相转移催化剂的情况下使用水相羟基类碱替代传统的无机强碱进行反应。进一步的研究表明，带有大位阻二茂铁基团的烷基膦配体14的Pd配合物可以高效地催化卤代底物与一级、二级胺的偶联反应，得到高选择性单芳香化产物。

在这些研究之后，今年来还有许多新颖的单齿膦配体被设计出来应用于C-N偶联反应当中，代表性的有三氨基膦配体。此外，现今工业界已开始通过机械化学方法使用固体基质替代溶液，实现了无溶剂参与的Pd催化Buchwald–Hartwig胺化反应。关键是将Pd（OAc）2 / PtBu3用作催化剂并与 烯烃添加剂，用作钯催化剂的分散剂以防止其失活。该方法可以胺化一定范围的对位扩展的芳基溴化物，也可以以克为单位进行胺化，其潜在效用以空穴传输材料的合成为例。

2.4 Josiphos类双齿膦配体

尽管通过使用前面小节中所述的含有联芳基单齿膦配体的催化剂在C-N偶联领域的应用取得了令人瞩目的进展，但这些策略在实际使用当中仍然存在一些局限性，比如反应对伯胺单芳基化的选择性低、杂芳族卤化物胺化需要更高装载量的催化剂负等。为了解决这一问题，Hartwig课题组设计了一种Josiphos型配体15来解决这些问题。他们的思路是在伯胺底物的反应进程中，金属催化剂配体上的大位阻基团可防止反应中间体的二次芳香化，从而提高了反应对单芳基化路径的选择性。另外，这一配体的Pd配合物也可以催化杂环卤代物的氨化反应。同时，这一配体还有一个突出的优点，即可以将配合物的装载量降低至最低0.001 mol%，并且在伯胺参与的反应中展示了极高的单芳香化选择性。

Scheme 7

这种策略被广泛的应用于实验室以及工业合成当中，同时反应还适用于杂环卤代物转化为杂环胺类化合物。近年来人们还发展出了一种更为高效的P,N配体MorDaIPhos催化卤代物和氨水或肼的反应。

2.5 氮杂卡宾(NHC)类配体

氮杂卡宾类配体的Pd配合物以其极高的催化活性、极佳的稳定性和对于反应温度的良好容忍度，使得这一类配体自问世以来就被应用于各类金属参与的催化偶联反应当中。在Buchwald-Hartwig 偶联反应当中，氮杂卡宾配体同样发挥着非常重要的作用。

不同存在形式的氮杂卡宾配体Pd配合物16、17、18是最早被应用于C(sp²)-N反应当中的氮杂卡宾类Pd金属催化剂。（杂）芳基溴化物、氯化物与仲胺和苯胺的C-N偶联反应在催化剂16的催化下都能有效地进行，最重要的是在这一反应当中氧气的加入并不会影响转化的发生。但是该催化体系仍旧存在一些不足，催化剂16不能催化芳基三氟甲磺酸酯和对碱敏感底物的偶联反应。这一不足被后续的催化剂17、18的应用完美解决，同时应用17、18两种催化剂可以使反应在更温和的条件下发生，并且底物适用性更加广泛。

在后续的研究中，化学家们试图对催化剂18进行进一步优化。再他们将烯丙基配体片段换成肉桂基后，人们得到了一种高活性氮杂卡宾Pd配合物类催化剂19。应用这一催化剂，可以在极低装载量的条件下，室温下在几分钟内高效的完成氯代芳基物的胺化反应，同时许多大位阻类胺底物也能够在19的催化下发生转化。催化剂20则是由19将烯丙位配体替换成乙酰丙酮基团得到，它在一系列底物的胺化反应中表现出了很高的催化活性，底物范围包括大位阻芳烃和杂环芳基氯化物等。

进一步的改进得到了催化剂21-PEPPSI，这一催化剂在2008年被报道应用于C-N偶联反应当中。Pd-PEPPSI预催化剂21适用于更广的底物范围并能在较温和的反应条件下完成转化。现在常用21和多聚物材料组装在一起作为C-N偶联反应的催化剂使用，这一方法现在统称为Pd-PEPPSI-IPent。此外，使用含有NHC的Pd配合物可以使二芳基亚砜类底物胺化，同时在反应中通过空间偏向来实现区域选择性。

来源：纯创科技