药明康德内容团队编辑
1901年，德国化学家Fritz Ullmann先生设计了金属Cu催化两分子卤代芳香烃的C-C键偶联过程，得到联芳香烃产物，并将其命名为Ullmann反应，由此开创了过渡金属催化芳基C-C键偶联反应研究的先河。此后近70年的时间，能实现以上过程的过渡金属催化剂仍旧以Cu催化剂为主。随后，Ni、Pd催化芳基C-C键的偶联反应为联芳香烃结构的构建提供了更为有效的策略，其中Suzuki、Stille类型的偶联过程得到了大量而系统的研究，相关领域也逐步得到更多人的关注。
▲Ullmann偶联反应的建立（图片来源：参考资料[2]）
联芳香烃结构广泛存在于具有生物活性的天然产物及药物分子中。另外，基于聚芳香烃独特的光学及电学特性，将联芳香烃单元进行适当的延展及修饰，还可为有机光电材料的研究提供重要的思路。过渡金属催化芳基C-C键的偶联反应通常涉及（拟）卤代芳香烃对过渡金属中心氧化加成，随后与芳基硼酸、芳基金属试剂（如芳基格氏试剂、芳基锌试剂、芳基锡试剂）等发生转金属化，形成双芳基配位的过渡金属配合物，最终还原消除得到联芳香烃产物，与此同时重生催化剂活性物种。尽管这一催化循环过程广为人知，且发展已较为成熟，但用于设计芳基C-C键的形成反应时底物适用范围仍旧存在一定的局限。例如，杂芳香烃类底物中包含具有Lewis碱性的N、O、S等杂原子，其可与过渡金属中心产生较强的配位作用，从而导致催化剂失活，有时提高反应温度及催化剂负载量也无法得到满意的反应结果。此外，许多杂芳香烃衍生的芳基硼酸、芳基金属试剂稳定性也较差，很难用于高效设计相应的过渡金属催化反应。
既然过渡金属催化体系不适合杂芳香烃的C-C键偶联，设计无过渡金属参与的反应过程似乎更为可行。最近，美国德克萨斯大学西南医学中心（The University of Texas Southwestern Medical Center）的Tian Qin教授团队便借助iPrSOCl实现了杂芳基格氏试剂的高效C-C键偶联，两种杂芳基的结构甚至可不相同。反应经由重要的氧代双杂芳基硫烷阴离子物种，由此得到多种不同结构的联杂芳香烃产物。相关工作发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
1971年，美国杜邦公司（DuPont de Nemours, Inc.）的William A. Sheppard博士以乙醚作为溶剂，在-80 ℃的低温下将C6F5Li与C6F5SF3或SF4混合，首次观察到(C6F5)4S的形成。该硫烷物种含有四组C-S键，十分不稳定，体系升温至0 ℃时便可通过类似过渡金属配合物还原消除的途径分解为(C6F5)2S与(C6F5)2。随后人们对这类硫烷结构进行了详细的研究，发现其具有五配位的三角双锥配位构型，两组C-S键之间的二面角约为90度，因而为还原消除提供了有利的条件。早在上世纪50年代，人们便发现将有机锂试剂、格氏试剂等有机金属试剂与亚砜类化合物混合，有机金属试剂可对S(IV)中心亲核进攻，经由氧代硫烷阴离子中间体，最终还原消除形成C-C键偶联的产物，然而反应效率仍有待优化，很少用于有机合成反应中。
▲过渡金属催化剂及S(IV)化合物参与反应时发生还原消除的过程（图片来源：参考资料[1]）
作者认为，如果选择合适结构的S(IV)化合物与杂芳基金属试剂混合，便可能会实现杂芳基C-C键的偶联。他们首先以iPrSO2Na作为亚砜前体。相继加入2-吡啶基格氏试剂10与11，以期两者可有效对S(IV)中心亲核进攻，形成氧代双杂芳基硫烷阴离子物种后发生还原消除，得到目标联杂芳香烃产物。但反应仅观察到痕量的偶联产物，即便加入三氟乙酸酐（TFAA）、TMSCl等活化剂，反应效果也没有得到明显的改善。(COCl)2则可以有效活化iPrSO2Na形成iPrSOCl，反应能以中等的收率得到目标偶联产物，而直接使用iPrSOCl可使产率进一步的提高。由于iPrSOCl在常温下不稳定，他们参考德国慕尼黑工业大学（Technische Universität München）Rudolf Herrmann教授团队发展的方法，从容易保存的(iPrS)2出发，在SO2Cl2的氧化作用下原位制得iPrSOCl，随后加入10与11，能一锅法以良好的收率得到2,2’-联吡啶产物，未观察到其他副产物形成。
▲反应条件的优化（图片来源：参考资料[1]）
该方法适用于一系列不同结构含N、O、S杂芳基格氏试剂的C-C键偶联，并具有良好的官能团兼容性。反应同样可以实现克量级扩大规模的合成过程。杂芳香烃上修饰的卤素基团在反应过程中也不会受到明显的影响，意味着杂芳基格氏试剂偶联以后，还可进一步通过过渡金属催化体系来构建C-C键，并借助迭代过程得到更为复杂的杂芳基延展骨架结构。相比之下，很多五元杂芳基硼酸不稳定，而相应的杂芳基锡试剂毒性较高，杂芳基格氏试剂则较为稳定，可以大大拓展底物的适用范围。除此之外，喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑等稠合杂芳香烃衍生的格氏试剂也可顺利参与反应。作者还利用这种方法制备出两种重要的联杂芳香烃药物中间体，相比以往的合成工艺得到了明显的改善。
▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）
▲杂芳基格氏试剂C-C键偶联反应的实用性（图片来源：参考资料[1]）
iPrSOCl参与杂芳基格氏试剂的C-C键偶联时具有出色的表现，我们期待这类S(IV)化合物在其他类型的反应中发挥更大的功效。
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