DOI：10.1038/s41467-020-17681-9冯小明教授课题组近期报道了手性Lewis酸催化的β,γ-不饱和2-酰基咪唑的不对称反应，包括串联异构化/a-Michael反应、a-Mannich反应以及串联异构化/sulfur-Michael反应。通过催化剂的微调，使得三类反应均能够很好地兼容，以高收率、高非对映选择性以及优秀的对映选择性得到一系列具有光学活性的手性化合物。近年来，a,β-不饱和羰基类化合物由于其多样化的反应性能，尤其在不对称催化领域受到了化学工作者们的广泛关注。多样化的反应位点（图1）使得其作为亲核试剂参与反应时会有a-加成以及γ-加成的产物（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4682–4698; Chem. Rev. 2011, 111, 3076–3154; Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 3531–3543; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 14250–14254）；与此同时，在a-加成反应过程中还可能会导致双键的异构化，这无疑又增加了反应的不确定性。另一方面，虽然文献中关于γ-加成反应的报道已经很成熟了，然而对于a,β-不饱和羰基类化合物的a-加成反应却鲜有报道；此外，利用a,β-不饱和羰基类化合物作为亲电试剂至今几乎未见报道。因此，发展新型催化不对称方法，高效、高选择性的实现a,β-不饱和羰基类化合物的a-加成以及探索其多样化的反应性能具有重要意义。近日，四川大学化学学院冯小明、刘小华团队在该研究领域取得了新的进展（Nature Communications 2020, 11, 3869）。（来源：Nature Communications）起初，我们设想利用实验室发展较为成熟的手性双氮氧/金属配合物来催化不对称自由基加成反应。在使用a,β-不饱和羰基类化合物尝试无果后，我们设计合成了一系列β,γ-不饱和羰基类化合物（包括1,3-二羰基、1,3-N,O杂环等作为导向基团与催化剂进行配位）来进行实验。最终，我们只能以中等的收率及对映选择性得到自由基加成产物；与此同时，伴随着β,γ-不饱和2-酰基咪唑自聚的产物为主产物。我们对自聚产物的生成产生了较为浓厚的兴趣，通过控制实验发现即使在缺乏自由基条件的情况下仍然得到了自聚产物，于是我们对该反应进行了细致的研究（图2）。▲图2. 多样化反应性的β,γ-不饱和羰基类化合物
（来源：Nature Communications）通过金属盐、配体、溶剂、添加剂等的一系列筛选后，我们最终以优秀的收率、非对映选择性及对映选择性得到了目标产物2a。底物的普适性考察发现，一系列苯环供电、吸电取代基以及杂环、稠环类底物都能够在该体系中很好地兼容。此外，简单的Michael受体也能取得不错的结果（图3）。▲图3. 串联异构化/a-Michael加成底物普适性范围
（来源：Nature Communications）随后，我们利用该底物作为亲核试剂对亚胺的不对称a-Mannich反应进行了研究。通过对催化剂的微调，就可以实现β,γ-不饱和2-酰基咪唑对一系列酮亚胺与醛亚胺的高效高选择性的不对称转化。一系列取代酮亚胺、醛亚胺以及β,γ-不饱和2-酰基咪唑都能够进行很好地兼容，得到一系列光学活性的β-胺基酮类化合物（图4）。（来源：Nature Communications）在完成了β,γ-不饱和2-酰基咪唑类化合物作为亲核试剂的反应后，我们继续对该化合物作为亲电试剂的反应性能进行了探索。当使用标准底物E-1a与苯硫酚进行反应时，仅仅得到了痕量的b-加成产物，可能是由于E-1a在该条件下难以异构化为a,β-不饱和化合物所致。通过进一步条件的优化，当使用Z-1a为标准底物时，能够以89% yield，90% ee得到目标产物。随后的底物普适性考察表明，该体系对于一系列取代苯硫酚以及烷基硫醇都能够较好地兼容（图5）。（来源：Nature Communications）当然，该反应还可以放大至克级规模，结果仍然能够得以保持。产物通过简单的衍生便能够得到具有生理活性的有用化合物（图6）。（来源：Nature Communications）最后，我们对该反应进行了机理的研究，并提出了反应可能的过渡态。首先，我们好奇为什么NEt3的加入能够提升反应的非对映选择性。当使用2.9:1 dr, 85%/12% ee的产物2a在标准条件下反应12小时后，产物2a的非对映选择性并未发生变（来源：Nature Communications）化（详情请参见SI）；与此同时，当使用E-10与E-1a进行反应时，不论NEt3存在与否，反应都能够在2小时内以优秀的收率、单一的非对映异构体以及优秀的对应选择性得到目标产物。该实验排除了NEt3使得Z-2a向E-2a转化的可能性（图6a）。当使用单一的Z-1a时，反应2小时能够得到5.2/1的顺反比；然而当时间继续延长到5小时，顺反比则下降到了2.8/1（图6b）。这些实验说明了β,γ-不饱和2-酰基咪唑在反应过程中会异构化为a,β-不饱和2-酰基咪唑，而且这个异构化过程很有可能是决速步骤。此外，也暗示了反应的非对映选择性是由异构化过程中a,β-不饱和2-酰基咪唑中间体的Z/E比例来决定的。正式由于在E-10、E-1a以及Z-10之间存在异构化平衡，所以才导致了当以单一的E-10来反应时，会以较高的非对映选择性（12:1 dr）得到目标产物；而使用单一的Z-10来反应时，则得到中等的非对映选择性（5.2:1 dr）（图6c）。最后，我们利用反应的这一特性进行了立体发散性合成，通过改变底物的构型以及催化剂的构型，便可以得到2a的四种非对映异构体（图7f）。最后，我们根据控制实验以及原位红外实验提出了串联异构化/a-Michael反应可能的机理循环（图8）。（来源：Nature Communications）我们利用课题组发展的特色手性双氮氧/金属配合物催化剂，实现了β,γ-不饱和2-酰基咪唑化合物的多样化不对称转化（包括不对称串联异构化/a-Michael反应、a-Mannich反应以及串联异构化/sulfur-Michael反应）。以高收率、高非对映选择性以及对映选择性得到了一系列手性化合物。通过控制实验以及原位红外实验的研究，提出了反应可能的机理循环。该项研究为在β,γ-不饱和羰基类化合物领域感兴趣的化学工作者们提供了一个新的研究思路。https://www.nature.com/articles/s41467-020-17681-9http://www.scu.edu.cn/chem_asl/index.htm冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005年入选教育部长江学者特聘教授；2007年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013年当选中国科学院院士；2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2018年获第三届“未来科学大奖物质科学奖”；2019年荣获何梁何利基金科学与技术进步奖，2020年获全国创新争先奖奖章。刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2012年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2015年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2016年获四川大学青年科技人才奖；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2018年获第十五届中国青年女科学家奖。
研之成理
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