近年来，N-酰基烯胺类化合物 (Enamides) 作为一种兼具良好的稳定性和反应活性的烯胺逐渐进入了学界的视野。与此同时，该类化合物也是许多天然产物和药物中的重要结构单元，因此，通过高选择性的碳-氢官能化反应对N-酰基烯胺类母核进行结构修饰，进而发展出一系列绿色高效实用的有机合成方法学，并将其有效运用于天然产物及药物的全合成之中，成为了一个新兴的课题。近年来，针对N-酰基烯胺类化合物的区域及立体选择性官能化反应如雨后春笋般蓬勃发展，在学界的不断努力下，已经陆续实现了该类化合物β-C(sp²)-H位置上的芳基化，烯基化，三氟甲基化，炔基化，烷基化等一系列实用的化学转化。然而，利用N-酰基烯胺的芳砜基化反应构建乙烯基砜类化合物一直以来都是一个极具挑战性的课题。南京大学俞寿云教授和南洋理工大学罗德平教授课题组分别采用光催化(Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 809.)和钯催化(Tetrahedron2013, 69, 4403.)的策略，实现了N-酰基烯胺与芳基磺酰氯之间的偶联反应，但是均需要用到较为昂贵的金属催化剂。同济大学张荣华教授课题组则报道了无金属条件下芳基磺酸钠与N-酰基烯胺的偶联反应，但反应的底物多为环状的N-酰基烯胺(Org. Chem. Front. 2018, 5, 92.)。因此，利用更廉价易得的试剂，在更为温和的条件下实现N-酰基烯胺的芳砜基化反应，在拓宽底物适用范围的同时实现对反应的区域及立体选择性控制，成为了学界研究和关注的热点。

南京工业大学先进化学制造研究院赵恺教授及罗德平教授报道了铜介导的N-酰基烯胺与DABSO (DABCO•SO₂)以及芳基重氮盐之间的三组分一锅化反应, 以很好的官能团适用性和底物普适性顺利地实现了N-酰基烯胺的区域及立体选择性芳砜基化反应。该方法可以以廉价易得且方便制备的的DABSO作为SO₂源，通过其与芳基重氮盐的作用生成芳砜基自由基，并将其区域选择性地导入到N-酰基烯胺的C-3位，同时立体选择性地获得E-式构型的产物 (图1)。

图1 N-酰基烯胺的区域及立体选择性芳砜基化反应

作者首先以N-苄基-N-(1-苯乙烯基)乙酰胺1a，苯基重氮四氟硼酸盐2a以及DABSO的反应作为模板对反应条件进行了筛选，最终发现在三氟磺酸铜的促进下，以1,2-二氯乙烷和异丙醇(DCE/ⁱPrOH = 5:1)为混合溶剂，可以在50 ^oC下以87%的收率获得目标产物3aa。

在获得了最优的反应条件之后，作者首先考察了芳基重氮盐的底物适用范围 (图2)，不论重氮盐上的芳基含有供电子取代基 (4-OMe，4-OBn，4-OH等)还是推电子取代基 (4-CN, 4-NO₂, 4-CO₂Et, 4-Ac等)，都能以48-88%的收率顺利的获得目标产物。芳基上的一些重要官能团如卤素，羟基，氰基，硝基，酯基等都能很好地兼容上述反应体系。当芳基重氮盐中含有一些大位阻基团如α-或β-萘基时，反应均可顺利进行，获得目标产物3ar和3as。与此同时，噻吩取代的杂芳基重氮盐也可以顺利的参与上述反应，生成3at。值得一提的是，上述反应中，芳砜基选择性的区域选择性地导入N-酰基烯胺的C-3位，并立体选择性地获得了E-式的产物，我们也通过X-射线单晶衍射对产物3aa的构型进行了鉴定，进一步证实了反应的选择性。

图2芳基重氮盐的底物普适性考察

此后，作者又对N-酰基烯胺类底物的普适性进行了考察 (图3)。研究表明，不论N-酰基烯胺类底物中含有供电子(4-Me, 2-OMe等)还是吸电子取代基(4-F, 4-CF₃, 4-CO₂Et等)，上述反应均能顺利进行，并以85-95%的收率获得相应的目标产物3ba-3ja。β-萘基取代及噻吩取代的N-酰基烯胺，都可以顺利的参与反应，以理想的收率和选择性获得相应的目标产物3ka及3la。值得一提的是，当N原子上的取代基为2-溴苄基时，反应可在0.5 mmol的量级下顺利进行，以87%的收率获得目标产物3ma。

图3N-酰基烯胺的底物普适性考察

值得注意的是，作者对模板反应进行了克级规模的放大，反应的收率和选择性不受影响 (图 4a)。与此同时，为了进一步体现该方法学在有机合成中的应用价值，作者对芳砜基化的N-酰基烯胺进行了一系列的衍生化 (图 4b)。包括(i)：利用钯催化的分子内Heck偶联反应构建异喹啉骨架5；(ii)通过水解反应构建α-芳砜基取代的酮类化合物6。

图4 N-酰基烯胺的芳砜基化的克级放大反应及产物的衍生化研究

作者通过一系列的控制实验，提出了可能的反应机理(图 4a)。首先，二价铜与N-酰基烯胺络合生成高反应性的活性物种A。与此同时，芳基重氮盐与DABSO发生反应，生成芳砜基自由基和阳离子自由基DABCO^+•。接着，芳砜基自由基加成到活性物种A的双键上，生成自由基物种B。此后，自由基B被DABCO^+•氧化，生成碳正离子中间体C和DABCO。最后，碳正离子中间体在碱性条件下脱去β位的质子生成最终的目标产物。

图5N-酰基烯胺芳砜基化反应机理

综上所述，作者在温和条件下，以优异的官能团兼容性及很宽的底物适用范围，顺利实现了N-酰基烯胺的区域及立体选择性芳砜基化反应，并对反应的机理进行深入研究。通过对所获得的产物进行结构修饰，方便地构建了新型的含氮异喹啉衍生物及α-芳砜基酮类化合物，为N-酰基烯胺类化合物在有机合成中的策略性应用开辟一条崭新的道路。

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Cu(OTf)2-mediated C(sp2)–H arylsulfonylation of enamides via the insertion of sulfur dioxide

Tong-Hao Zhu, Xiao-Chen Zhang, Kai Zhao and Teck-Peng Loh

Org. Chem. Front., 2019,6, 94-98

https://doi.org/10.1039/C8QO01144C

赵恺 副教授

南京工业大学 先进化学制造研究院

罗德平 教授

 南京工业大学 先进化学制造研究院