近日，中国科学技术大学郭昌教授课题组开发了一种Ni/Cu双金属催化体系协同催化的氨基酸酯的不对称炔丙基化反应，可以以优异的区域和对映选择性构建相应的α-季碳炔丙基氨基酸酯，该成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202005019）。
过渡金属催化的立体选择性反应对许多药物和农药化合物的合成至关重要。特别是，过渡金属催化的不对称烯丙基化可以高对映选择性构建C-C键。尽管炔丙基部分具有广泛的用途，但通过炔丙基化过程的不对称转化进行类似炔丙基亲电试剂的反应性研究相对较少。造成发展不对称炔丙基化困难的一个直接原因是炔丙基碳酸酯的区域选择性和对映选择性取代的复杂性（Scheme 1A）。Mitsudo课题组报道了钌催化的硫醇与内炔丙基酯的炔丙基化以合成炔丙基硫化物。此外，在钯催化的炔丙基碳酸酯的亲核取代中也实现了外消旋转化，并形成烯丙基或1,3-二烯基产物。最近，Murakami课题组报道了一种镍催化的炔丙基碳酸酯与苯酚的反应以合成2-芳氧基-1,3-二烯。然而，以可预测的方式发展一种内炔烃前体的不对称催化方法，并且通过炔丙基碳酸酯生成相应的炔丙基化产物仍然充满挑战（Scheme 1B）。协同催化可以实现一系列新的对映选择性转化，特别是双金属催化可以从根本上促进新反应的发生。迄今为止，氨基酸酯与含内炔基的炔丙醇衍生物的不对称α-炔丙基化依然充满挑战，其所得α-季碳炔丙基氨基酸及其衍生物是一系列生物活性天然产物和药物的常见结构片段（Scheme 1）。值得注意的是，每个与特定金属中心结合的手性配体均可以通过双重金属催化策略产生高反应性的金属配体络合物。因此，亲核试剂和亲电试剂均可以由单独的催化剂以协同的方式分别活化，从而为炔丙基烷基化的对映体控制提供有力的支撑。近日，中国科学技术大学郭昌教授课题组开发了一种Ni/Cu双金属催化体系协同催化的氨基酸酯的不对称炔丙基化反应，可以以优异的区域和对映选择性构建相应的α-季碳炔丙基氨基酸酯。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以炔丙基碳酸酯1a和醛亚胺酯2a作为模型底物对不对称炔丙基烷基化进行了研究（Table 1）。室温下，在Ni/Cu双重金属催化下以82%的收率得到炔丙基化产物3a（97% ee），该催化体系由双齿膦配体(R)-4a的镍络合物和Phosferrox配体(S,Sp)-5a修饰的铜络合物组成。随后，作者通过对照实验说明了每种催化剂组分的必要性，并证明了手性镍催化剂和手性铜催化剂的功能独立性。无论Ni/(R)-4a催化剂还是Cu/(S,Sp)-5a催化剂，均不能单独催化炔丙基化反应。此外，当不存在(R)-4a时，未形成炔丙基化产物3a；当从催化体系中去除 (S,Sp)-5a后，仅观察到痕量的产物3a并且对映体选择性很差（收率6%，40% ee）。由于手性镍催化剂或手性铜催化剂原则上均可以控制炔丙位的立体化学，则配体的构型交替将影响相应产物的立体化学。因此，作者对镍催化剂和铜催化剂的不同对映异构体进行了考察，Ni/(R)-4a和Cu/(R,Rp)-5a组合可以80% ee的对映选择性得到3a，其构型与(S,Sp)-5a催化条件获得的结果相反。此外，通过对一系列双齿膦配体4和Phosferrox配体5的考察显示，Ni/(S)-4b和Cu/(R,S,Sp)-5c组合效果最佳，可以80%的收率得到相应产物（>99% ee）。然而，通过筛选不同的手性PHOX配体，无法得到较好的反应收率和对映选择性，表明配体5的二茂铁亚基在催化体系中起重要作用。接下来，作者研究了非手性配体对反应尤其是对映选择性的影响。非手性配体5g或rac-5c导致对映选择性显著降低，而非手性双齿膦配体4d或rac-4a表现出相似的催化活性，但对映选择性略有降低。上述结果表明，手性镍催化剂和手性铜催化剂是以协同的方式控制在该转化过程中的绝对立体化学。此外，当不存在Cs2CO3时，收率较低。作者还发现3a的收率高度依赖于炔丙醇的保护基，但未观察到对对映选择性的显著影响。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）在确定最佳反应条件后，作者考察了炔丙基化反应的底物范围（Table 2）。对于炔丙基碳酸酯，表现出广泛的底物范围。苯环上含吸电子或给电子取代基的各种炔丙基碳酸酯均可以良好的收率和对映选择性得到相应的α-季碳炔丙基氨基酯。其中，3d的绝对构型通过单晶X-射线衍射分析确证。此外，苯环间位或邻位的取代基不影响该转化的效率，并可以良好的收率和优异对映选择性（99% ee）得到相应的产物。值得注意的是，反应性较低的脂肪族炔丙基碳酸酯可以优异的对映选择性转化为相应的产物，从而进一步突出了双重催化体系的出色耐受性。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）接下来，作者还考察了该反应对醛亚胺酯2上取代基的适用性（Table 3）。在该炔丙基化反应中，各种醛亚胺酯2均是优良的亲核试剂，并且可以高收率和优良的对映选择性得到相应的产物。此外，不同的酯对该反应的影响很小。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）为了说明该双金属催化方法的实用性，作者将催化剂负载量降至2 mol%后，仍可以大规模进行不对称炔丙基烷基化反应并以较高的收率和对映选择性得到3a（Scheme 2A）。另外，炔丙基化产物的炔基部分可以选择性地转化为其他有用的官能团（Scheme 2B）。例如，3aa经氢化还原可以得到饱和手性氨基酸酯6，并且ee值保持不变；3aa经环化可以优异的对映选择性得到手性环状亚胺7。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者提出了Ni/Cu双重催化的含内炔基的炔丙基碳酸酯的烷基化反应机理（Figure 1）。首先，炔丙基碳酸酯1经镍介导的脱羧反应得到亲电的烯丙基镍络合物I（顶部循环）；同时，铜催化剂与醛亚胺酯2配位产生亲核金属化的亚胺叶立德II（底部循环）。随后，铜配位的亚胺叶立德II与原位形成的烯丙基镍络合物I进行亲核取代，再经酸水解得到炔丙基化产物3。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）总结：中科大郭昌教授课题组开发了一种Ni/Cu双金属催化的含内炔基的炔丙基碳酸酯与醛亚胺酯的不对称炔丙基化反应，该反应条件温和，可以高收率和优异的对映选择性（ee >99%）构建各种α-季碳炔丙基氨基酸酯。此外，Ni/Cu双重金属体系也为开发其他有效的立体控制反应提供了可靠且通用的方法。
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