交叉亲电偶联已成为迅速合成Csp²-Csp³键的重要方法，但是将其应用于反应性较小的C-Cl键仍具有挑战。其主要挑战是需要在不牺牲选择性的前提下提高反应性（Scheme1）。虽然已经报道了烷基氯化物和芳基氯化物的均二聚化，但是尚未发现一般的交叉选择方法。此前，中科院上海有机所张新刚课题组报道了多种芳基氯的偶联，但仅与过量的ClCF₂R试剂偶联（DOI:10.1038/s41467-018-03532-1）。也有其他课题组报道了芳基氯与烷基溴化物或草酸叔烷基酯的偶联。然而，氯苯与简单烷基溴的偶联只有小于25％的产率。

近日，威斯康星大学麦迪逊分校化学系Daniel J. Wei课题组实现了镍催化芳基氯化物与伯烷基氯化物的交叉亲电偶联，其关键在于添加碘化物或溴化物实现卤素交换以增加反应活性和合适的配体以实现选择性。其研究成果已发表到国际知名期刊《Journal of the American Chemical Society》。

在优化条件过程中，作者观察到催化剂与亚化学计量（10-30 mol％）的溴化物或碘化物之间存在很强的协同作用。在反应中使用PyBCam^CN或PyBCam配体和NiBr₂（dme）或NiI₂•4H₂O催化剂可以实现高选择性（Table 1，黑体字）。使用二联吡啶（bpy）或吡啶2-甲脒（PyCam）配体，有利于形成芳基二聚体产物或加氢脱卤的芳烃，而无需消耗烷基氯。反应中使用三联吡啶（tpy），则可将烷基氯转化为二聚物和加氢脱卤产物，而无需消耗芳基氯。与tpy相比， 4,4´,4´´-三叔丁基-2,2´:6´,2´´-三联吡啶（tpy´´´）作为配体时，反应消耗了两种底物，但形成了约1：1：1的产物/烷基二聚体/芳基二聚体。随后作者用PyBCam和PyBCam^CN进行了常规优化，结果表明PyBCam^CN作为配体更好，且反应在60-80°C的温度下进行最好。并且各种碘化物和溴化物添加剂都能提供类似的结果。两种情况下的主要副产物均为烷基二聚体和芳基加氢脱卤产物。

随后作者将最优条件应用于各种伯烷基氯化物和芳基氯化物的反应（Scheme 2）。该转化适用于各种富电子芳基氯（3b, 3f, 3g, 3r）、缺电子芳基氯（3c, 3h, 3i, 3s, 3u,3v），和一些常见的杂环如吲哚（3r）、喹啉（3s）、噻吩（3t）、吡啶（3u, 3v）以及含有β-离去基的烷基氯（3a-3ad）。此外，二级烷基氯（3ai）也能反应，而空间位阻稍大的邻氯甲苯（3e）使反应活性降低。

由于该反应条件比较温和，含有功能性基团的烷基氯或芳基氯也能耐受，例如频哪醇硼酸酯（3o-3q）、Boc保护的胺（3ag）、羟基（3ae）、硫醇（3g）、Boc基团（3ag, 3ah）、甲酯（3i, 3j）、苄基二乙基膦酸酯（3n）以及三甲氧基硅烷（3y）。这样一来为产物的进一步转化提供机会。此外，该反应也能放大（3ac）。

最后作者解释了之所以这两种相对不活泼的氯代底物能够进行交叉亲电偶联是因为三个原因。其一是LiCl能够有效促进镍催化剂在锌表面还原。其二，卤化物交换增加烷基氯的反应性起关键作用（Scheme 3）。作者发现，无论如何引入10-30％的溴化物或碘化物对于合理的反应速率都是必不可少的，且低浓度的溴化物至关重要。不使用任何溴化物（Scheme 3d）或仅使用烷基溴化物（Scheme 3e）进行反应，其收率要低于使用催化量溴化物的反应。其三，PyBCam^CN和PyBCam配体的使用极大增加了反应的选择性，避免了芳基二聚体的形成，只形成了少量的烷基二聚体。

总结：Daniel J. Weix课题组首次报道了芳基氯化物与伯烷基氯化物的选择性交叉亲电偶联反应，此反应是通过以下三种变化的协同作用而开发的：一种新型的选择性配体（PyBCam^CN），LiCl提高催化剂的转化率，以及溴化物/碘化物的共催化。