▲第一作者：沈杨，沈梦兰 ；通讯作者：汪普生
通讯单位：中国科学技术大学
论文DOI：10.1021/acscatal.0c02660
近日，中国科学技术大学汪普生特任副研究员报道了光介导的手性磷酸盐催化N-乙酰基烯胺的不对称双官能化反应。该反应以手性磷酸锂作为催化剂，在存在或不存在光氧化还原催化剂的情况下，均可以实现N-乙酰基烯胺的不对称双官能化反应，得到多种高度官能化的手性胺衍生物。烯烃的不对称双官能化是构建复杂手性分子的一种重要手段，广泛应用于许多天然产物和药物分子的全合成中，而其中自由基参与的烯烃双官能化反应在近年来发展迅猛。但是自由基具有高反应性的同时也意味着很难进行高效地立体选择性控制。而到目前为止，只有少量的催化体系实现了自由基介导的不对称烯烃双官能化反应。例如通过手性金属络合物捕捉活性烷基自由基生成手性金属烷基中间体，再进行不对称官能化等。因此，开发一种条件温和，适用性广泛的不对称烯烃双官能化反应体系仍具有一定的挑战。在此篇工作中，我们实现了在手性磷酸锂催化下，N-乙酰基烯胺与羧酸衍生的氧化还原活性酯（RAEs）以及吲哚发生光介导的多组分不对称双官能化反应，该反应可以在不需要光催化剂的条件下高效地构建手性胺衍生物。我们选择N-乙酰基烯胺1和苯乙酸衍生的RAE 2和吲哚3作为模板反应物，但我们发现以手性磷酸6作为催化剂时，几乎拿不到目标产物，而会生成一种二组分偶联的副产物5。而当我们尝试用酸性更弱的碱/碱土金属磷酸盐(7-11)作为催化剂时，发现可以显著抑制副产物5的形成，得到54%收率的目标产物4。然后我们继续筛选了不同的光催化剂以及进行了一些控制实验，最终确定了最优条件，该条件能够以69%的分离收率和90%的对映选择性得到目标产物4。在最优条件下，我们对底物的适用范围进行了探索。无论在吲哚的5、6或7号位引入给电子或吸电子取代基，该反应均可得到良好的产率和优秀的对映选择性（12-23）。然后我们对RAE的底物适用范围进行了研究。令我们高兴的是，带有伯，仲和叔烷基部分的各种RAEs都可用作烷基自由基前体，从而形成所需的产物。改变苯基的邻位，间位或对位的不同电性取代基时，都能以高收率与高对映选择性得到目标产物（24-29）。萘基和杂芳基乙酰基酸衍生的RAE也可以被该反应体系所兼容，得到具有高对映选择性的相应产物（30-31）。值得注意的是，该反应体系对醚和硫醚（32-33）以及异丙基，叔丁基自由基(34-35)也具有很好的耐受性。最后，我们对N-乙酰基烯胺的底物范围进行了研究。各种各样的取代的N-乙酰基α-芳基烯胺都可以参与该反应，得到相应的产物。 α-芳基酰胺的邻位，间位或对位的吸电子或供电子取代基均能很好地兼容，以50-85％的收率和87-93％的ee提供所需的产物（36-44）。此外，N-乙酰基α-萘烯胺也以优异的结果提供了相应的产物45。值得注意的是，含有光氧化还原条件高度敏感的N-乙酰基α-杂芳基烯胺（46-47）也能够以58-60％的收率得到目标产物，尽管仅有中等的对映选择性。接下来，我们对反应的机理进行了探究。首先进行了一系列的控制实验，这些结果表明：(一):该多组分反应可能包括两个步骤：首先RAE和N-乙酰基烯胺发生光介导的自由基偶联以生成N-酰基亚胺中间体，其次是吲哚的不对称Friedel-Crafts反应。(二)：手性磷酸锂7的缺乏导致RAE 2的转化非常低，这意味着手性磷酸锂7对促进RAE的活化至关重要。（三）：N-乙酰基烯胺49中酰胺N-H部分的缺失将完全抑制RAE 2的转化，这表明烯胺在与RAE或手性磷酸锂的相互作用中可以充当氢键供体。此外，动力学研究表明，手性磷酸锂7可以显著提升RAE 2的转化率，而紫外可见吸收研究表明，在高浓度时，部分N-乙酰基烯胺1和RAE 2可以形成电荷转移复合物（CTC）从而导致在370-400nm有新的吸收。基于以上对机理的探究，我们又进行了直接光照实验，发现即使在不加入光敏剂的条件下，将浓度提升，波长设置为390nm时，也能以中等的收率和ee值保持的结果得到相应产物。这也符合我们之前对于CTC的猜想。在近紫外线照射(390nm)下，动力学研究表明，手性磷酸锂可以显着提高2的转化率，这与Ru（II）介导的光敏作用的动力学结果一致。 此外，一系列Job曲线实验显示N-乙酰基烯胺1，RAE 2和磷酸锂50结合的化学计量比为1：1：1，这也证明了磷酸锂，RAE和N-乙酰基烯胺之间的相互作用。在机理研究的基础上，我们提出了两种可能的途径。在途径A中，手性磷酸锂，RAE和N-乙酰基烯胺的动态组装生成了CTC I，该CTC I可以通过直接照射或Ru（II）介导的能量转移来激发，将电子从N-乙酰基烯胺转移到RAE中成为中间体II 。在途径B中，首先通过直接辐射或能量转移将N-乙酰基烯胺激发至三重态，然后将该分子与手性磷酸锂和RAE进行动态组装，得到CTC II。CTC II也可以进行能量转移生成中间体II。然后对II进行N-O键均解，脱羧和自由基重组，得到中间体III。然后，通过质子转移释放邻苯二甲酰亚胺，然后剩余的手性亚胺中间体通过TS-1与吲哚反应，生成手性偶联产物并再生手性磷酸锂7。尽管途径A可能性更大，但途径B的可能性并不能完全排除。总之，在手性磷酸锂催化剂的存在下，我们开发了一种光介导的N-乙酰基烯胺与羧酸衍生的RAE和吲哚的不对称多组分双官能化反应。该反应可耐受各种N-乙酰基烯胺，RAE和吲哚，以中等至高收率和高对映选择性提供各种具有季碳中心的手性胺衍生物。机理研究表明，手性磷酸锂可以作为“口袋”，通过氢键和配位相互作用加速N-乙酰基烯胺与RAE的聚集，从而形成电荷转移复合物(CTC), 之后可以通过直接辐射或Ru（II）介导的能量转移来激发N-乙酰基烯胺或CTC，从而为吲哚的不对称Friedel-Crafts反应提供手性亚胺中间体。我们认为这种催化体系可以给不对称光化学带来一种新的思路。
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