活性模板一般是通过偶联反应（通常是金属促进，但近几年也扩展到非金属）合成的，这些反应可以通过大环产生机械互锁分子，例如轮烷、索烃或分子结等。大多数活性模板反应会在轮烷中产生新的官能团，但镍催化的烷基溴化物C（sp3）-C（sp3）自身偶联，其螺纹构筑基元之间的连接导致烷基链内的C-C键不会产生。

近年来，均相镍催化已取得了长足进展，尤其是在烷基-烷基交叉偶联方面。2016年，Baran等人报道了一种镍催化的C（sp2）–C（sp3）脱羧交叉偶联反应，在活化的羧酸（以氧化还原活性酯的形式）和芳基锌试剂之间发生溴化物这种策略的多功能性迅速导致了一系列不同耦合转换的发展，包括使用C（sp3）–C（sp3）方式的氧化还原活性酯和烷基锌物种。鉴于其在分子结构中的普遍适用性和实用性，作者探索了该反应在活性模板轮烷合成中的应用。目前，已经有关于镍催化C（sp3）–C（sp3）脱羧交叉偶联与2，2′-联吡啶或4，4-二叔丁基-2，2′-联吡啶配体等相关工作的报道，但是否能够用6，6′-取代模式（可将配位镍中心导向大环1a的空腔）进行反应还尚未可知。

Scheme 1 Synthesis of [2]rotaxanes by active template Ni-promoted coupling of a redox-active ester (2) and organozinc reagent (3).

这里，作者发现，通过氧化还原活性酯2和有机锌化合物3可以使用大环1a作为配体（Scheme 1），生成不对称轮烷4a（产率为16%）。并且当使用含有稍大空腔的大环（1b）进行反应时，可以获得相同的轮烷转化率，但交叉偶联轮烷4b的含量（20%）相对于自身偶联产物5b（5%）有所增加。当作者增加轴向构筑基元与大环的比率之后，发现互锁产物的量是增加的。虽然小空腔大环1a使得轮烷的4a（19%）与5a（20%）的比例接近1:1，但使用大环1b可以达到56%的总转化率，4a与4b分别为19%和9%，接近2:1，这有利于不对称轮烷的生成。随后，作者在没有氧化活性酯2的情况下重复了类似的反应，结果发现，在这种情况下，只有产物7的形成，没有观察到互锁产物。这说明氧化活性酯2的存在对交叉偶联轮烷4a/b的形成至关重要。

之后，作者通过质谱以及1H NMR谱对轮烷4a和5a的互锁结构以及非互锁大环1a和产物6、7进行了比较（Fig.1）。结果显示，在轮烷中，由于芳香大环的屏蔽作用，轴上脂肪族链的信号被放大（Fig.1b/d），并且由于轴的不对称性，大环的两面在轮烷4a中的化学环境是不同的；相反，在对称轮烷5a中，大环的信号是等效的。

Fig.1  1H NMR spectra (600 MHz, CDCl3, 298 K) of (a) unsymmetrical thread 6, (b) rotaxane 4a, (c) macrocycle 1a, (d) rotaxane 5a, and (e) symmetrical thread 7. Assignments correspond to the labelling shown in Scheme 1.

最后，作者对产生该反应的路径进行了进一步的研究：催化循环可能是从过渡金属开始，由烷基锌化合物3与Ni（Ⅰ）络合物A向中间体B缓慢转化，从镍中心到氧化还原活性的邻苯二甲酰亚胺基进行单电子转移（SET），然后脱羧，形成一个初级烷基自由基和阳离子中间体C，经自由基重排之后生成Ni(III)中间体D。并且该物种可以进行还原消除，得到非互锁分子6，进而再生成Ni（Ⅰ）物种A。但是，如果还原消除是通过大环空腔而发生，中间产物D则有利于交叉耦合的轮烷（4a/b）的生成。

Scheme 2  Proposed mechanistic cycle for the active template synthesis of rotaxanes through the Ni-promoted coupling of redox-active ester (2) and organozinc reagent (3). 

综上，作者介绍了一种6,6'-取代的联吡啶大环化合物，该化合物可通过镍催化的氧化还原活性酯与有机锌结构基元之间的C（sp3）–C（sp3）交叉偶联实现不对称烷基链轴轮烷的活性模板的合成。并且该轮烷的形成（包括一个自身偶联产物的形成）与最初提出的Ni(III)中间机理的偶联反应相一致。

Active template rotaxane synthesis through the Ni-catalyzed cross-coupling of alkylzinc reagents with redox-active esters

Javier Echavarren, Malcolm A. Y. Gall, Adrian Haertsch, David A. Leigh,* Vanesa Marcos  and  Daniel J. Tetlow

DOI: 10.1039/C9SC02457C