近日， Angew. Chem. Int. Ed.刊登了加州大学伯克利分校Michelle C. Y. Chang团队利用II型醛缩酶合成手性有机氟的研究报道，Michelle C. Y. Chang团队发现II型HpcH羟醛缩合酶能够有效地催化氟丙酮酸与不同醛的加成，且具有高度的立体选择性。

Michelle C. Y. Chang教授目前任教于加州大学，致力于利用机械生物化学、分子和细胞生物学、代谢工程及合成生物学解决能源和人类健康问题。目前研究主要集中于从植物生物质体内生产生物燃料、开发在温和条件下选择性催化C-F键形成的生物合成新方法。

氟具有独特的元素特性，可增强代谢稳定性、改变药代动力学特征而不显著增加药物分子体积，目前超过20%的药物都含有氟。因此，扩大有机氟化合物结构范围可大幅提高发现新功能化合物的效率。氟生物催化可选择性地将氟引入各种骨架，虽然该方法尚未完全成熟，但在化学、区域和立体选择性方面具有得天独厚的优势。

羟醛反应是指具有α氢原子的醛或酮在碱性或酸性条件下形成烯醇负离子，再与另一分子羰基化合物发生加成反应，并形成β-羟基醛或β-羟基酮（羟醛）的一类有机化学反应。在生物体内，此类反应可由羟醛缩合酶催化。丙酮酸醛缩酶包括四个结构家族，I型醛缩酶（主要包括KDPG [PF01801]和DHDPS [PF00701]）可催化赖氨酸残基与供体底物形成席夫碱，其功能已被很好地表征。然而，对II型羟醛缩合酶（主要包括HpcH [PF03328]和DmpG [PF07836 / 00782]）的研究还比较少。

本文研究了来自大肠杆菌的三个HpcH醛缩酶，EcGarL、EcRhmA和EcHpcH，以及来自鞘氨醇单胞菌的HpcH醛缩酶SwHpcH1和SwHpcH2。将氟丙酮酸与不同的醛在HpcH醛缩酶、缓冲液、MgCl₂存在的情况下反应，加入H₂O₂猝灭反应并通过¹⁹FNMR光谱分析反应产物。选取十二种醛（1a–1l）进行反应，包含手性极性、非手性极性和非极性群体。结果表明：几乎所有醛缩酶与极性醛的组合都实现了高效且定向转化（80-100％），而非极性醛转化率较低（10-70％）。

图-1.十二种醛与氟丙酮酸发生加成反应的测定结果（50 mM底物，0.5 mM酶，1mM MgCl₂，16h，从左到右各组：EcGarL，EcHpcH，SwHpcH1）

图-2.醛与氟丙酮酸发生加成反应的机理

总之，文章阐述了II型醛缩酶HpcH家族，该家族成员能够高效催化醛与氟丙酮酸的加成反应，并具有高度的立体选择性。这项工作为一系列有机氟化合物的产生提供了新方法。