全合成是有机化学中各种新反应、概念、方面和策略的综合测试平台, 往往聚集着有机化学研究丰富多彩的成果. 针对结构新奇且活性独特的天然产物的全合成兼具科学和实用价值, 一方面, 挑战新结构是化学家兴趣所在, 也是学科持续发展的动力, 另一方面, 天然产物是药物分子的重要来源^[1], 快速合成能力是新药创制的物质基础. 为满足新药研发中对化合物种类和数量的需求, 合成化学家需发展出简洁、高效的合成策略来快速制备多个天然产物及其类似物. 近年来, 国内研究者报道了许多漂亮的天然产物全合成, 在合成挑战性分子上展现出惊人的高效率, 中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉课题组^[2]近期完成的抗病毒活性二萜wickerols A (1)和B (2)全合成就是一个优秀案例.

中国科学院上海有机化学研究所桂敬汉教授课题组

Wickerols A和B由O̅mura和Shiomi等^[3,4]从真菌Trichoderma atrovirideFKI-3849中提取得到, 后来, 季乃云等^[5]也在海洋红藻表生真菌Trichoderma koningiopsis Y10-2中分离到wickerol A,但给出的旋光方向与先前报道的相反. O̅mura等发现wickerol A具有极高的抗甲型H1N1流感病毒活性, 而仅在C-8位多一个羟基的wickerol B活性则相差近70倍, 研究还表明, wickerols的作用机理可能不同于标准的抗病毒药物. 深入的活性及构效关系研究需要全合成来提供样品.

从结构上看, wickerols具有高度拥挤的6/5/6/6碳环骨架, 有两个季碳手性中心和四个叔碳手性中心, 与C环桥连的D环采取船式构象, 存在较大的结构张力, 此外, 分子的氧化态低, 官能团少, 在合成上极具挑战性. 此前有两个合成研究见诸报道^[6,7], 仅Trauner等于2017年完成了wickerol A的全合成, 他们以4和5经Jung Diels-Alder反应快速构筑了ABD三环骨架, 再经一系列转化搭建C环和引入余下的两个甲基, 由于合成中部分位置的立体化学需要调整, 总步骤达29步, 整体效率不高.

桂敬汉等敏锐地发现了甾体工业原料谷内酯(3, sitolactone)与wickerols结构上的相似性, 3是微生物降解植物甾醇除去支链和A环的产物, 目前被用于生产19-去甲甾体激素药物. 谷内酯具有wickerols中特征的5/6反式并环且角甲基构型一致, 其中三个官能团分别处于不同的氧化态(羟基、酮羰基和酯羰基), 方便区分并作为构筑目标分子A环和D环的抓手. 作者以谷内酯为原料发展了一条高效的发散式合成路线.

合成过程如Scheme 1所示, 谷内酯的环戊酮结构经Saegusa-Ito氧化脱氢和Luche还原得烯丙醇, 内酯则经甲基锂加成后直接乙酰化得中间体6. 在二碘化钐介导下, 6以分子内酮-烯丙酯的还原环化反应高立体选择性地以所需的构型形成C(2a)—C(3)键, 关上A环, 再经“一锅法”氢化C(1)—C(2)双键并水解C-11位的乙酸酯得到二醇7, 以五步反应完成三环骨架结构的构建.

图式1  二萜wickerol A和B的简洁全合成

高张力D环是合成难点, 作者采取通过烯醇巴豆基醚的Claisen重排形成C(5a)—C(6)键, 而后以分子内烷基化和aldol缩合关环分别合成wickerols A和B的策略. IBX氧化7的C-11羟基并脱氢, 所得不饱和酮此时只能在C-5a方向烯醇化, 与巴豆基溴醚化得8. 经条件优化, 作者发现添加二异丙基乙基胺后, 烯醇醚8在质子溶剂乙二醇中加热, 可顺利发生Claisen重排, 经椅式过渡态以优异的收率和立体选择性连接C(5a)—C(6)键. 接着, 锂氨选择性还原产物9的不饱和双键, 再将C(7)—C(8)双键经硼氢化氧化转化为羟基,即得到发散式合成的共同中间体10.

将10的C-8羟基碘代, C-11酮转化为烯醇硅醚后, 在银盐促进下以较好的收率实现了α碳的烷基化, 建立了船式张力环给出11. 紧接着, 以Takai-Utimoto烯化、Simmons-Smith环丙烷化及催化氢化三步反应将C-11酮转化为偕二甲基, 完成wickerol A的合成. 氧化10的末端羟基为醛, 在较强的酸性下发生分子内羟醛缩合关D环, 用同样三步反应引入偕二甲基单元, 完成wickerol B的合成. Wickerol B合成样品与天然产物数据一致, 而A的合成样品的数据与季乃云和Trauner报道的数据一致, 但与O̅mura报道的旋光方向相反. 为解决这一冲突, 作者联系O̅mura等, 通过对照天然及合成样品的电子圆二色谱, 确认了wickerol A的绝对构型无误, 但报道的旋光符号有误这一事实.

综上所述, 作者通过合理选择起始原料和巧妙设计路线, 发展了一条高效的发散式合成路线, 以总计16和15步反应完成了wickerols A和B的全合成. 原料谷内酯的所有碳原子都得以保留, 官能团也得到了充分的利用; 二碘化钐介导的酮-烯丙酯还原环化反应以及Claisen重排分别高立体选择性地形成两个关键的碳碳键, 奠定了合成的基础. 此外, 本合成路线具有一定的灵活性, 经微调后可制备一些天然产物的类似物, 为该类化合物可能的活性与构效关系研究提供样品支持.

References

[1]  Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2020, 83, 770.

[2] Deng, J.-C.; Ning, Y.-H.; Tian, H.-L.; Gui, J.-H. J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 4690.

[3]  Ōmura, S.; Shiomi, K.; Masuma, R.; Ui, H.; Nagai, T.; Yamada, H. WO 2009116604, 2009.

[4]  Yamamoto, T.; Izumi, N.; Ui, H.; Sueki, A.; Masuma, R.; Nonaka, K.; Hirose,T.; Sunazuka, T.; Nagai, T.; Yamada, H.; Ōmura, S.; Shiomi, K. Tetrahedron2012, 68, 9267.

[5] Liang, X.-R.; Miao, F.-P.; Song, Y.-P.; Guo, Z.-Y.; Ji, N.-Y. Chem. Bioeng. 2016, 33, 32 (inChinese).

(梁小蕊, 苗凤萍, 宋银平, 郭占勇, 季乃云, 化学与生物工程,2016, 33, 32.)

[6]  Kwong Jia Ye, D.; Richard, J.-A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2183.

[7]  Liu, S.-A.; Trauner, D. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139,9491.