来源：CBG资讯
近年来，定向金属化已被广泛用于sp3C-H键的官能团化。然而，由于优先形成五元金属环，该过程局限于与定向原子相距三个键的C-H键。虽然配体和导向基团的发展有利于更远的C-H钯化，但以杂原子为中心的自由基提供了一种替代方法，即通过1,5-氢迁移（HAT）实现更远的C-H键官能团化。由于天然产物和药物中普遍存在醇羟基，因此，需要开发通过烷氧自由基的氢迁移实现醇的远程官能团化的方法。然而，已报道的醇的远程卤化方法存在各种局限性（Scheme 1A）。在光氧化还原催化剂的存在下，前体通过单电子氧化或还原分解产生杂原子自由基。近来，可见光介导的烷氧自由基生成的报道屡见不鲜。然而，常见的卤化试剂（如Selectfluor和NCS）在卤原子转移后通过单电子还原淬灭，文献报道的烷氧自由基前体则不适用。因此，需要通过单电子氧化产生烷氧自由基。在某些情况下，游离羟基通过氧化途径可以直接生成烷氧自由基。然而，通过质子偶合电子转移生成烷氧自由基的1,5-HAT反应尚未报道。因此，需要开发一种具有适当氧化还原性能的烷氧自由基前体以实现醇的远程C-H卤化。受到前人关于氮自由基HAT设计的脱羧前体的启发，作者考虑源自醇的肟氨基酸导向基团1是否可以作为烷氧基自由基前体。去质子化的导向基团的单电子氧化可以引发脱羧产生CO2、乙腈和进行1,5-HAT的烷氧自由基（Scheme 1B）。近日，美国Scripps研究所余金权课题组开发了一种新的前体，其通过单电子氧化途径产生的烷氧自由基可以极高的选择性实现醇的远程C-H键单/双卤化（Scheme 1C），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b13171）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者在467 nm可见光照射下考察了一系列含不同激发态氧化还原电位的光催化剂。当用Selectfluor作为自由基捕获剂时，亚氨基酸1i进行脱羧和分子内HAT产生的远程碳自由基被捕获形成碳氟键。碱对于该反应至关重要，其中氟化铯/碳酸铯组合效果最佳，其可以微调乙腈/水溶剂体系的pH。此外，有机光敏剂（4CzIPN）可以取代常用于脱羧反应的昂贵铱络合物。对照实验表明，光和光催化剂对反应均至关重要。在实现氟化反应后，作者考虑是否也可以实现远程C-H氯化。作者以NCS为氯源、碳酸铯为碱、乙腈为溶剂时，可以22%的收率得到远程氯化产物3i；最近，Reisman报道用三氯乙酸乙酯（ETCA）作为氯源时，收率提高至63%。接下来，作者针对氟化（Scheme 2）和氯化（Scheme 3）的适用范围进行了考察。为了降低挥发性并简化产物的纯化，作者将所得醇产物用4-硝基苯基异氰酸酯衍生化为氨基甲酸酯。含杂环、叠氮基、酚醚和邻近苄基C-H键的底物的亚甲基和次甲基C-H键均可以发生卤化。天然产物衍生物四氢香叶醇、降冰片烷和2-甲基戊酸均是合适的底物。因为Selectfluor倾向于与不饱和体系反应，所以含烯烃和炔烃的底物仅适用于氯化。此外，对照实验表明，某些底物的少量区域异构体产物主要是由1,6-HAT产生的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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为了验证该方法的可放大性，作者用1 g含叠氮基的底物1g进行远程氟化得到氟代叠氮基醇（61%）。该方法涉及的肟氨基酸前体在100 ℃高温下仍保持稳定，并且不需要过渡金属催化。鉴于该方法具有区域选择性单卤代的能力，作者考虑通过二次引入肟氨基酸导向基团再次进行远程C-H卤化得到二卤代亚甲基。目前，二氟亚甲基主要是通过脱氧氟试剂（如DAST）与酮反应合成。鉴于氨基硫烷的危害以及低温和长时间反应的要求，需要开发其他引入二氟亚甲基的方法。通过作者开发的氟化方法可以中等收率引入远端二氟亚甲基（Scheme 4）。此外，作者通过二卤化策略首次将氯氟亚甲基片段区域选择性引入到非官能团化的脂肪链中。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
氟化和氯化消耗时间的显著差异促使作者研究了其反应机理。作者怀疑氟化反应中可能存在一个自由基链，并测量了两个反应的量子效率（C-H氟化：Φ= 0.070，C-H氯化：Φ= 0.016，Scheme 5A）。上述结果无法确定反应中是否存在自由基链，但可以表明在光化学上，远程C-H氟化比C-H氯化更有效。此外，作者还通过自由基开环实验比较了1,5-HAT中碳自由基的淬灭速率（Scheme 5B）。当用新戊烷型底物时，作者发现在氟化反应中碳自由基的淬灭速率比氯化反应高53倍以上。总之，上述两种研究结果可能有助于解释这些反应消耗时间的显著差异。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
余金权课题组开发的新的稳定前体可以通过单电子氧化途径分解为游离烷氧自由基，该前体能够在相当温和的条件下以极高的单选择性对远程C-H键进行氟化和氯化。此外，通过该前体的迭代使用可以引入第二个卤原子得到远端二卤片段，包括CF2和CFCl。
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