魏因勒卜酰胺类化合物的合成探讨及应用进展

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一、概述

魏因勒卜酰胺即Weinreb酰胺(WAs)，这类酰胺与其它酰胺不同，它与金属试剂(如Grignard试剂)作用时，生成酮而不是醇。这是由于反应过程中形成了稳定的金属螯合物中间体2，此中间体在反应介质中不会解离产生羰基化合物，所以即使过量的金属试剂存在，也不会进一步反应，只有反应结束后进行酸解时才产生相应的产物酮3^[1]，反应方程式如图一所示：

图一 Weinreb酰胺与格氏试剂反应成酮的机理

然而，具有光学活性的Weinreb酰胺与金属有机试剂或金属氢化物作用时，其构型不会发生转变。正由于Weinreb酰胺具有这个性质以至于使它成为研究的热点。

Weinreb酰胺作为一种合成酮类化合物的可靠方法，已被有机化学家经常使用。这些官能团存在于大量的天然产物中，能够可靠地反应形成新的碳-碳键或转化为其他官能团。

二、合成方法

2.1 用有机锌试剂制备

用带Weinreb酰胺官能团的有机卤化锌试剂合成^[2]Weinreb酰胺，首先用活化的锌粉与N-甲基-N-甲氧基-3-碘丙酰反应制得带Weinreb酰胺官能团的有机碘化锌试剂，再与CuCN，LiC1进行铜锌交换生成了反应活性较高的铜锌试剂^[3]，最后与酰氯反应高产率的得到了9种新的Weinreb酰胺类化合物。

带Weinreb酰胺官能团的有机锌试剂与酰氯的反应中，对于芳香族酰氯来说都能得到满意的结果，尤其是带有吸电子基的酰氯，产率较高；例如苯甲酰氯与有机锌试剂反应的目标产物产率为64.3%，而对硝基苯甲酰氯反应的目标产物产率达70.5%。

2.2 以羧酸为原料的合成法

weinreb酰胺较理想的制备方法是直接从羧酸出发一步合成，但在该反应中的羧基不足以和N-甲氧基胺直接反应，羧基必须先被活化后才可与N-甲氧基胺反应生成weinreb酰胺。

DDC^[4](1,3-二环乙基碳化二亚胺)是一种最常见的羧酸活化剂，在反应过程中首先羧酸与DDC作用生成O-酰基异脲中间体，该反应中间体有较高反应活性，因此N-甲氧基胺可与该中间体反应产生weinreb酰胺。

2008年Joullie^[5]等用N-（3-二甲基丙胺）-N-乙基-二氯酰亚胺作为羰基活化剂，也可以由羧酸制得weinreb酰胺，产率可达到71%。

常用的所及火花机还有异丁基酰氯、二乙基氰基磷酸酯（DEPC）羰基二咪唑（CDI）、聚磷酸酐（PPA）等。在实际的反应中，DDC常常与其他活化剂[如N,N-二甲基氨基吡啶（DMAP），N-羟基苯并三唑（HOBT）等]一起使用，这样做的目的是为了加快反应的进行。

2.3 以羧酸酯为原料的合成法

以羧基酯为原料来合成weinreb酰胺很早就被人们广泛的使用在有机合成领域中^[6]。由于羧酸酯十分稳定，所以首先用N-甲基-N-甲氧基胺盐与金属有机试剂（一般为Me₂AlCl）作用，生成亲和能力较强的含M-N键的中间体，再与羧酸酯发生亲核加成-消除反应，从而生成weinreb酰胺。Me₃Al或Me₂AlCl与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用分别生成N-甲基-N-甲氧基二甲基铝和N-甲基-N-甲氧基二氯化铝，该活泼中间体进一步与羧酸酯反应生成N-甲基-N-甲氧基酰胺。

Takeshi Shimizu^[7]等适用Me₂AlCl代替Me₃Al时，可以加快反应，提高产率。这可能是由于参与反应的中间体Cl₂Al-NMe(OMe)的体积小于Me₂Al-NMe(OMe)而造成的。例如内酯与Me₃Al-Me(MeO)NH₂Cl，生成的weinreb酰胺的产率仅为55%，当采用Me₂AlCl-Me(MeO)NH₂Cl时，产率高达94%。

2008年，Simon Woodward等^[8]发现N-甲基-N-甲氧基胺与酯在微波促进下也能很好的反应得到weinreb酰胺。反应方程式如图二所示：

图二 N-甲基-N-甲氧基胺与酯在微波促进下的反应

2.4 以酰氯为原料的合成法

酰氯是最活泼的羧酸衍生物，它极易与N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐作用生成weinreb酰胺。例如0℃时，在碱（如三乙胺，吡啶）存在下，用二氯甲烷或氯仿做溶剂，酰氯和N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐生成目标产物^[9]，该方法后处理简单，产率高。

虽然酰氯制备weinreb酰胺的反应条件温和、高产率，但很多羧酸不易转化为酰氯，尤其是当羧酸分子含有敏感官能团时更是如此。

三、应用

Weinreb酰胺在合成上的应用是非常广泛的，包括构建各种合成等价体与合成砌块、杂环、天然产物，甚至在医药中间体大规模生产等领域，均有其大量应用。

3.1 用weinreb酰胺合成醛酮

活泼的有机金属试剂参加的反应往往难以控制，但格氏试剂和有机锂试剂等与N-甲基-N-甲氧基酰胺反应时，由于可形成一个稳定的中间体，不与格氏试剂和有机理试剂进一步反应，只有水解后才可以得酮。二异丁基铝氢（DIBAL-H），氢化铝锂等还原剂可以将weinreb酰胺还原成醛。因此通过有机金属试剂与weinreb酰胺的反应是合成醛、酮的可靠方法^[10]，如图三所示。

图三成醛酮的途径示意

weinreb酰胺被广泛用来与许多活泼的金属试剂反应合成酮，它转换各种烷基酮、a,b-不饱和酮、环丙烷基酮、炔基酮、芳香酮等。近年来，在天然产物及复杂分子的合成中weinreb酰胺被转化成酮的应用十分广泛，报道较多。

2010年，Aidhen等^[11]报道了含叶立德Weinreb酰胺67先与各种单糖进行wittig反应构建C-C键68，再将WAs基团与各种芳基格氏试剂反应，得到单糖修饰的二苯酮衍生物，即Phenstatin衍生物69。后者具有重要的抗癌活性，如图四所示。之前，有人报道过利用Wittig试剂与WAs的羰基进行反应，可以合成酮。但在此反应条件下，67的WAs基团并不参与wittig反应。

图四经witting反应合成二苯酮衍生物

Weinreb酰胺不但可以用于制备普通酮，还可以制备α卤代酮。2012年，Leadbeater等^[12]报道了利用Rupper-Prakash试剂与WAs反应合成三氟甲基酮。但底物为α，β-不饱和WAs时，在该反应条件下会出现迈克尔加成副产物，即N-甲基-N-甲氧基胺基负离子会进攻双键，会严重影响三氟甲基酮的产率。

3.2 weinreb酰胺还原反应

有报道可以用一定量还原剂直接从羧酸酰胺制备醛，但都存在同样的一个问题：还原反应可能由于反应历程不同而生成了胺，醛或醇。因此如何有选择性的将酰胺还原到醛受到化学家们的关注。N-甲基-N-甲氧基胺由于其独特的结构被作为醛基的等效实际使用。

由于weinreb酰胺在还原过程中形成独特的五元环结构，使得他的构型保持不变，因而被应用于许多天然产物的合成中，如（+）-Discodermolided^[13]的合成中A、B、C三个片段，其反应的前体都是通过weinreb酰胺合成的，如图五所示。

图五 weinreb酰胺还原反应示例

3.3 weinreb酰胺水解反应

weinreb酰胺在一定条件下也可以发生水解生成相应的羧酸。Rodriques^[14]利用此条件合成了一系列的环丙基甲酸。该方法中由于使用了强碱，因而它的应用范围受到影响。

四、前景展望

综上，Weinreb 酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质，在有机合成中已得到广泛关注。它既可作为酰化试剂与有机金属试剂反应，而不会过度加成；又可作为羰基的等价体参与许多类型反应，起到保护羰基的作用，从而表现出很好的官能团耐受性。鉴于其可靠的成醛酮反应性质，Weinreb酰胺已在天然产物等各种复杂体系的合成中发挥重要作用，并成功应用于工业大规模生产中。

然而，Weinreb酰胺在使用中也暴露出一些问题，比如：由于普遍使用有机金属试剂与Weinreb酰胺进行成酮反应，此苛刻反应条件会限制酰胺底物中其它官能团的多样性；个别反应条件下，其N-O键断裂作为副反应会导致自身分解；N-甲氧基-N-甲基基团结构过于简单，缺乏对反应的立体控制等。今后，为了克服上述问题，寻求温和反应条件提高选择性、探索降低副产物的合成方法及开发Weinreb酰胺手性替代基团将成为又一研究热点。与此同时，坚持开发简单高效的Weinreb酰胺合成方法，探索Weinreb酰胺作为合成砌块或等价体在不同反应体系中的官能团耐受性还将持续下去，为其在更广泛领域的应用提供保障。

苏州昊帆生物股份有限公司

魏因勒卜酰胺产品列表

产品名称	结构式	cas号	性状	纯度
N-甲氧基-N-甲基乙酰胺		78191-00-1	无色透明液体	98%
N-甲氧基-N-甲基-2,2,2-三氟乙酰胺		104863-67-4	无色透明液体	98%
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺		122334-37-6	淡黄色液体或白色粉末	98%
2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺		198967-24-7	无色透明液体	98%
N,O-二甲基羟胺盐酸盐		6638-79-5	白色晶体粉末	98%