大家好，今天给大家分享一篇近期发表在JACS上的研究进展，题为：Enantioselective Reductive Coupling of Imines Templated by Chiral Diboron。在该工作中，作者实现了亚胺的手性还原制备不对称邻位二胺物种的方法学，具有对映选择性高、立体专一性好、条件温和、操作简单、原料易得，底物范围广等优点。该工作的通讯作者是上海有机所的汤文军研究员。

邻位二胺物种，广泛存在于天然产物和药物分子的结构中。但是，从有机化学方法学的角度，邻位二胺物种更为重要的作用是作为过渡金属催化剂的配体，尤其是在不对称氢化领域，例如Noyori的手性二胺不对称Ru催化剂就是典型的代表之一。除此以外，有机金属试剂例如Grignard试剂以及Li试剂，搭配二胺配体也能实现多种不对称的加成反应。既然不对称邻位二胺有着重要的应用价值，发展其高效的合成方法必然就有着重要的意义。

从一个类型物种的合成方法角度，二胺物种的合成方法大致有以下三类（图 1）：基于烯烃的双官能化-二胺化反应；基于亚胺的自由基偶联反应；以及基于二亚胺的烷基化或者氢化反应。然而，这些反应的立体选择性往往很差，得到消旋的产物。目前，合成手性二胺物种的方法，一般是基于手性二醇物种或者是手性二胺衍生化。这些方法最主要的问题在于产物的光学纯度往往较低，且合成方法复杂，导致产率较低。

图1. 二胺以及手性二胺的合成方法

二硼化合物在方法学中经常与过渡金属搭配用来构筑C-C键，或者用来构筑C-B键（图 2）。除此以外，在有机小分子领域，其本身可以在碱的活化下通过异裂过程与亲电试剂反应，或者通过均裂过程生成自由基物种，例如清华大学焦雷教授的硼-吡啶体系就是典型的代表。在2017年，上海有机所的汤文君课题组发展了基于手性二硼物种的异喹啉还原反应，他们发现，该反应机理不同于之前的异裂或者是自由基反应机理，而是协同反应机理。基于这一发现，他们希望扩展这一反应，将异喹啉这一底物扩展到更为广泛的亚胺的物种当中。这一协同反应构筑二胺的方法，与之前美国Rice University的László Kürti教授发展的基于手性膦酸催化的联胺[3,3]重排合成手性二胺有着类似的思路。

图2. 二硼物种的转化机理与反应设计

基于这一反应设计以及之前的工作基础，他们首先使用苯甲醛与氨原位合成亚胺物种，使用当量的手性二硼试剂与2a反应，在室温下，经过相应的后处理便可以很方便的得到手性二胺目标产物（图 3）。在这一初步反应中，手性二硼物种是至关重要的，因此，为了优化反应得到更高的产率以及ee值，他们筛选了一系列不同的手性二硼物种，最终发现DB7可以得到90%的产率以及95%ee值，因而该物种成为后续底物扩展的基础。

图3. 初步尝试与二硼试剂的筛选

接下来，他们进行了相应的底物扩展（图 4）。实验发现，该方法可以兼容多种芳基取代的二胺物种，且对芳基上的取代模式，以及取代基类型都能有很好的兼容，一般产率与ee值都能达到90%以上，且对于不同的芳香体系也能有很好的兼容。更为重要的是，对于烷基二胺，该方法也能高效的合成，并且环状二胺也能以较高产率得到，这显示出了该方法有着巨大的合成价值。更令人惊讶的是，该方法可以不使用当量的手性二硼试剂，而是可以实现催化量的转化。他们发现，使用9a为标准底物，仅需要0.3 eq的手性二醇物种，非手性的(BNeop)₂为消耗试剂，可以得到88%的产率和96%的结果。这一结果显示出了这一方法有着工业应用的前景。因此，他们尝试了50克级的合成（图 5）。他们首先基于不对称的酯化合物16，经过格式试剂的加成反应得到手性二醇物种12，然后与硼酸反应得到目标手性二硼物种DB7。以1a为底物，其转化结果为80%产率与95%ee值，且可以回收90%的手性二醇原料。

图4. 底物扩展

图5. 大量制备和立体化学模型

综上所述，上海有机所的汤文军课题组实现了亚胺的手性还原制备不对称邻位二胺物种的方法学。反应机理的关键步骤为[3,3]重排过程。在该方法学中，他们使用简便易合成的二硼物种为模板，且对应的手性二醇可以回收，该反应底物兼容性广，有着工业应用的前景。

作者：TZY   校稿：WS

DOI: 10.1021/jacs.0c04558

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c04558