脱羧反应是一类在生物化学和有机合成领域都非常重要的反应。由于脱羧酶能够通过稳定碳负离子中间体，加速二氧化碳扩散等过程加速脱羧反应的发生，酶催化的脱羧反应通常能在温和的生理条件进行（图一A）。但是，在有机合成领域，对于没有吸电子基团稳定的羧酸而言，自发的脱羧过程往往需要高温，氧化剂的参与或者底物的预活化（图一B）。另外，作为脱羧反应的逆反应，引入羧基到有机物里面也是一类非常重要的反应。但是传统的羧化反应往往需要强的亲核金属试剂或者通过化学还原剂或者电化学手段来原位还原底物。加拿大阿尔伯特大学Lundgren组自建组以来，研究课题一直围绕脱羧反应的相关研究展开，课题组前期已经报道了脱羧Chan-Lam偶联，脱羧胺化反应等。在前期研究过程中，他们发现，在13CO2氛围下，特定羧酸可以自发可逆的发生脱羧/羧化反应，即可以进行12CO2/13CO2的交换过程（图一C）。随后，作者通过改变阳离子和溶剂，系统研究了离子效应和溶剂效应对12CO2/13CO2交换效率的影响，并得到钾离子和DMF分别为抗衡离子和溶剂的最优条件（图一D）。该研究以题为“Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in DMF solution”的论文以First Release的形式发表在《Science》上。
在得到最优条件后，作者对各种羧酸的反应活性进行了系统研究，包含芳基，羰基，氰基等官能团以及各种药物分子，氨基酸衍生物等。对于大部分底物，13CO2都能以超过80%的收率被引入到羧酸分子中。值得一提的是，在药物研发过程中，引入13CO2到药物分子中对于研究药物的临床吸收，分布，代谢以及排泄过程都非常重要。传统引入13CO2的方法需要当量的活化剂及过度金属的参与。和传统方法相比，该方法无论从原子经济性和操作简便程度上来讲，都具有很大的优势。另外，作者发现，当羧酸中存在强吸电子基团时，反应可以在较低的温度下进行；但是当羧酸中存在强给电子基团时，反应则需要很高的温度和冠醚（18-C-6）的参与。由于反应条件相对温和，硼酸酯，卤代烷，酮，醛，酯，酰胺，和各种杂环都能被很好的兼容，显示了该方法的巨大应用前景（图二）。从机理上来讲，该反应很有可能经历了一个碳亲核试剂进攻二氧化碳的一个亲核加成的反应过程。从反应活性来讲，作为亲电试剂，醛和酮等官能团比二氧化碳活性更高，但是在该反应中，活性中间体选择性的与低活性的二氧化碳反应。作者认为，这是由于二氧化碳在DMF的高溶解度以及二氧化碳从溶液挥发较慢造成的。通过核磁实验，作者发现，活性中间体与二氧化碳的反应速率比苯甲醛要快10倍（图三A）。另外，在氮气气氛下，对氰基苯乙酸可以发生缓慢的羧化及质子化复分解反应，即对氰基苯乙酸可以变为对氰基甲苯和相应的丙二酸（图三B）。该现象进一步证实了反应中间体与二氧化碳反应的高效性。通过交叉实验，作者发现反应生成的脱酸质子化产物并不能重新与二氧化碳反应（图三C）。同位素标记实验表明反应有可能经历了一个酸酐中间体（图三D）。在这些机理研究的基础上，作者发现，通过微调与二氧化碳反应的标准条件，在氮气保护下，反应中间体也能与其他亲电试剂以较高效率反应得到相应的亲电加成产物，这就大大扩展了该脱酸反应的应用范围（图三E）。总结：作者发展了一个无金属参与的在温和条件下进行的脱羧反应。反应中间体可以和13CO2反应生成同位素标记的羧酸产物。同时，在惰性气氛下，反应中间体也可以与其他亲电试剂反应来合成各种有用的高附加值有机物。考虑到原料的易得性，反应条件的温和性以及产物的重要性，可以预见，该方法在有机合成及精细化工领域会发挥非常重要的作用。https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/17/science.abb4129?rss=1
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