沙利度胺（一种安眠药，镇静剂，Thalidomide，也叫反应停）最早在1953年由诺华前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时合成出来，并且在1957年在西德被用作非巴比妥酸类镇静催眠药。紧接着于1958年到1961年间，在欧洲，日本，加拿大上市。但是在1961年，Lenz和McBride发现该药会产生意想不到的先天畸形，造成了大的灾难。在1962年，该药被召回了。

但是该药物对于其他疾病的治疗效果也不断被挖掘，比如对于麻风病，类风湿性关节炎，肿瘤性疾病，艾滋病，多发性骨髓瘤，间皮瘤，节段性回肠炎，恶性肿瘤。在1998年，Celgene用Thalidomide治疗麻风结节性红斑（erythema nodosumleprosum ，ENL）被FDA批准。最近几年，沙利度胺已经被用来治疗多种疾病，包括麻风病，艾滋病，节段性回肠炎，风湿性关节炎，癌症等等。

虽然合成化合物I有多种方法，但都存在各种各样缺陷：收率低，条件苛刻，高温，繁琐纯化，使用有毒试剂或者溶剂，步骤太长。最后一步环合，使用了NaNH2/NH3/Fe(NO3)3, 高压，导致了低收率，反应时间长，生成各种副产物。从化合物III到I，收率只有19%。

经过改进，发展了路线2，两步即得到产物

第一步直接使用L-谷氨酸开酸酐环，进一步用乙酸铵关环制备脲，两步收率：56%

从而避免了中间体III和V的制备，两个两步都直接缩成了一步。

关于沙度利安的细节：

1. 大部分孕妇在怀孕6~8周后都会有妊娠反应。我们常说的食欲不振、喜酸都是妊娠反应，除此外还有头晕乏力、恶心呕吐等系列反应。她们在早起后第一感觉是恶心想吐，甚至有可能持续整天。“抑制妊娠反应” ，对于孕妇来说绝对是福音。沙利度胺的镇静作用能缓解妊娠反应，自然受到广大孕妇追捧。沙利度胺以“反应停”席卷全球，据说光是联邦德国一个月消费量就达到了一吨。但市场繁荣的背后，却是另一个惊天悲剧。1960年，欧洲地区的新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂与腿，或是手和脚连在身体，如同海豹的肢体，因此被称作“海豹畸形儿”。1年后，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德提出反应停是婴儿畸形的元凶！这个观点发表在《柳叶刀》杂志上，一石激起千层浪。麦克布里德所接生的产妇中，就有许多人产下海豹儿，而她们都服用过“反应停” 。与此同时，欧洲和加拿大也已经发现超过8000名海豹儿。病理学实验也证实了他的观点，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。格兰泰公司迅速收回了市场上所有产品，但1万多名海豹儿已经无法挽救。1961年，这种药物不再允许销售，而格兰泰公司始终拒绝承担责任。直到2012年8月13日，在德国施托尔贝格。格兰泰公司首席执行官为曾经的错误公开道歉，并制作了名为“生病的孩子”铜像。世人苦等50年换来这看似诚恳的道歉，最终也只能引来了一片骂声。

  2010年一篇发表在《Science》上的论文，指出了沙利度胺的致畸机制。人体存在两种多肽CRBN和DDB1，能产生与四肢发育相关的信号分子。沙利度胺会与其直接或间接地结合，该蛋白因此失去了作用，导致四肢发育畸形。研究人员还以鸡和斑马鱼为模型，进行体内实验。果然，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

2. 虽然当时欧洲许多国家都上市了这个药，但是当时美国却禁止了该药物上市。当反应停风靡全球时，为何在市场巨大的美国迟迟未上市?这要提到一个关键人物Dr. Frances Kelsey（凯尔西女士），时任美国食品和药品监督管理局（FDA）药物审查员。她在一项研究中看到沙利度胺有神经系统副作用，因此坚持要求厂商补充临床试验资料，面对多方压力始终没有妥协。正是她对原则的坚守使美国幸免了这场悲剧，凯尔西女士因此登上《华盛顿邮报》封面，并获得由肯尼迪总统亲自授予的“杰出联邦公民总统奖”。

接下来，在凯尔西女士的大力推动下，美国于 1962年10月通过了《柯弗瓦哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment），该法案要求：新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性，而在1938 年 ~ 1962 年间仅在药物安全基础上通过审批上市的 4000 多种药，仅需进行有效性实验否则不得继续销售。一系列新的条款为药品安全奠定重要基础，堪称药物监管史上里程碑式的法案。

3.沙利度胺的药理作用与不良反应的本质来源于它的两种旋光异构体 S(-)， S(-) 发挥免疫抑制作用，同时与致畸有关。由于沙利度胺在体内代谢会自动生成消旋体，因此两种异构体的作用很难完全避免。

两种异构体的转化：

总结：

这篇文献很有意思，无论是从药的适应症还是合成本身，都体现了一些道理

1. 就算药物在一种适应症上折戟了，也不能代表它就无法在新的适应症上可能有其他很好的治疗效果。

2. 很多复杂的合成路线，我们如果多多思考，就会有新的突破。能不能把2步变成1步？3步变成1步？4步变成1步？好比文中直接使用L-谷氨酸开环，一步到位。醋酸铵直接关环，一步到位。当你在为你的保护基让路线work而感到异常高兴的时候，你的竞争对手或许已经开发出了不用保护基的路线，所以，永远不要停止对事物的探索，因为它永无止境。没有最好，只有更好。

只要进一步探索，就能推翻你原来的沾沾自喜，让你更上一层楼。

3. 祸兮福之所倚,福兮祸之所伏。塞翁失马，焉知非福。好和坏都是人为的主观念想，而实际上它们之间能否相互转化，取决于我们是否有足够的智慧去实现。

4.手性是自然界里面很神奇的东西，并不仅仅从化合物的角度去看。很多有不同手性的化合物，活性可能都是相反的。自然界也会因为手性而丰富多彩，所以研究的人，要充分意识到手性可能带来的各种物理，化学，生物差异。这个好比工艺的质量控制，对于风险把控很重要。如果能对各种杂质（可以把异构体当做杂质）进行研究，那么对化合物的认知，就会有大幅度提高，从而避免风险。

原始文献：

OPRD, 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00122