在近25年，Buchwald−Hartwig 胺化反应对于C-N键的构建起到了非常重要作用。

 其中，Pd催化是主要的催化方式。一般选用强的有机碱tBuONa或者LHMDS, 也可以用稍弱点的无机碱Cs2CO3和K3PO4. 虽然强碱大部分或者全部分可以溶解，搅拌上不存在太大问题，但是官能团耐受性不好，并且由于容易吸潮，所以大规模放大不方便。但是使用无机碱，非均相搅拌，混合不均匀，传质效果差，大规模放大，重复性差。

碱的选择非常重要。在figure1的案例中，都尝试着去改进该体系。比如DBU虽然是一个好的碱，但是催化剂却很贵，也限制了其应用。

  除了在催化剂和碱上面着手，还有溶剂可以考虑：2-MeTHF/水的混合体系，解决了放大问题

该溶剂体系可以用于三个公斤级C-N构建：

最后放大到2.8kg

反应完后处理：先分液，然后弱酸洗可以有效除去原料10

使用MeTHF/水做混合溶剂，条件更加温和，收率更高，杂质更少。并且反应结束不需要淬灭更多的碱（淬灭会导致强放热）。工艺更加安全，杂质更少。

总结：

1. 体系总是不断在优化，没有完美的工艺，任何时候都不要觉得自己已经做到极限。换一种角度，马上就会释放出其他优化空间。

2. 溶剂是化学反应的根。不管是合成，还是工艺，溶剂都是至关重要，稍微换下溶剂，可能就事半功倍，反应效果好了，后处理大大简化了。

3. 该改进体现了混合溶剂的优势。一个事件有5个因素可以更改，当你更改了A,B,C,D都不如意的时候，或许考虑改下E因素，问题就迎刃而解了。之所以你没有考虑E因素，是因为你先入为主的觉得E已经没有办法改变。其实一切皆有可能。碱的问题解决不了，可以通过改变溶剂来解决这个问题，这个体现了协同作用，也体现了发散思维的效果，不拘泥于形式，多角度。

4. 做合成只需要考虑化学问题，做工艺不仅要考虑化学问题，还要考虑物理问题。

5. 变化，才能改进。

原始文献：OPRD, APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00237